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建武四年九月，汉军围李宪于舒（今安徽庐江县南），六年正月，拔舒，获李宪。同年二月，吴汉拔朐（今江苏连云港市西南），获董宪，庞萌，山东悉平。自此，刘永的势力完全肃清。
与此同时，刘秀又遣偏将南征秦丰于颓丘（今湖北宜城北），征延岑于武当（今湖北均县西北），征田戎于津卿（今湖北沙市）。秦丰被俘，延岑、田戎逃亡入蜀，投降公孙述。割据渔阳（今河北密云西南）的彭宠，为其苍头奴所杀，其奴投降刘秀，于是北自幽燕，南至荆襄，皆先后平定。
……
东方虽平，但西南与西北还是为众所割据。其中势力最大者为公孙述，次之隗嚣，再次为卢芳。
当时公孙述据于益州之地，即今日四川、贵州和云南的大部分地盘，地势险阻，资源丰富，他北连隗嚣，东结延岑、田戎，称帝建号，以拒刘秀。
其次是隗嚣，当时隗嚣据有安定、陇西、天水、武都四郡，即今甘肃省东南部地区。他南联公孙述，北结卢芳，西通诸羌、匈奴，粮草充足，士马强壮，进可入关陕，退可自保边陲。而且隗嚣也有“素谦恭爱士”的名声，所以“名震西部，闻于山东”。
再次是卢芳，卢芳居于晋州、陕北和内蒙一带，有匈奴做后台，而且卢芳造成一套假的谱系，宣言他是武帝曾孙刘文伯，常以此蛊惑群众，应该由他做皇帝。
面对这些割据势力，刘秀最初想以政治方法诱降，并首先解决势力较次的隗嚣。隗嚣之西是据保境河自守的窦融集团，刘秀有意与窦融联合，夹击隗嚣。
窦融曾参与镇压赤眉军，绿林起义，王莽覆灭后，军降更始。窦融见更始新立，关东形势混乱，他家经世仕宦河西，因此求任张掖属国都尉。更始败亡后，被张掖、武威、酒泉、金城、敦煌五郡长吏推为行河西五郡大将军事。窦融居属国，监察五郡，据境自保。他先奉迎隗嚣，后见刘秀拥兵最强，号令严明，有意投降。刘秀知道河西殷富，兵马精壮，又地接陇、蜀，遣使联络，以孤立隗嚣。建武五年（公元29年），窦融归附东汉皇朝，任凉州牧。
窦融归附后，刘秀准备以武力进攻隗嚣，隗嚣称臣于公孙述，公孙述派兵援助隗嚣。建武七年秋，隗嚣步骑三万侵犯安定，至阴槃（今陕西长武县西北），大将冯异率诸将拒之。
建武八年春，来歙从山道袭击略阳城（今甘肃泰安县东北），隗嚣率众围来歙，公孙述派其将李育、田拿助隗嚣，攻略阳，连月不下。
刘秀率领诸将西征，窦融率五郡太守及西羌、小月氏等步骑数万，与大军会于高平第一城（今宁夏固原），共击隗嚣。
刘秀兵分数路上陇，迫使隗嚣大将十三人、属县十六部众十余万投降。
建武九年（公元33年），隗嚣病死，立其子隗纯为王，汉军趁机发动军事进攻，窦融率军配合夹击，十年十月，来歙等大破隗纯于落门（今甘肃甘谷县西）。
得陇望蜀，至此，东汉对割据巴蜀的公孙述形成南北夹击的钳制攻势。刘秀兵分两路攻蜀，一路自北南下入蜀，一路溯长江而上。
建武十一年（公元35年）春，吴汉奉命兵发荆州六万余人，座骑五千匹，与岑彭在荆门（今湖北宜昌附近）会合。岑彭装备战舰数十艘，趁东风狂急，逆流而上，以火攻烧毁了公孙述设防的桥楼，蜀兵大乱，汉军长驱直入，抵达江州（今四川重庆），直指垫江（今四川合川县），破平曲，回收大米数十万担。自北南进的一路，六月，来歙与盖延攻克下辩（今甘肃成县北），在乘胜前进中，来歙被公孙述暗中派遣的刺客刺杀，汉军暂时受阻。
公孙述以全部兵力重点防守广汉（今四川射洪县南）、资中（今四川资阳）一带，岑彭避实就虚，派藏宫率五万大军自涪水而上，分兵回到江州，溯都江而上，星夜行军，直抵武阳（今四川彭山县），使精骑驰至广都（今成都市南），势如暴风骤雨，蜀地骇然。
藏宫一路星夜进军，采取“多张旗帜，登山鼓噪”的策略，水陆并进，大破公孙述的延岑诸部，迫使王元投降。十月，公孙述垂死挣扎，暗地派刺客诈降岑彭，并将之刺杀。但吴汉奉命自夷陵（今湖北宜昌）率三万人溯江而上，继续讨伐公孙述。
建武十二年（公元36年）春正月，吴汉围武阳，直取广都，派轻骑烧成都市桥，公孙述部下恐惧，纷纷叛离。吴汉率步骑二万进逼成都，与公孙述八战八克，进军至成都附郭。
当时，藏宫所率一路攻克绵竹（今四川绵竹东南），破涪城（今四川绵阳东），又攻破繁县（今四川彭县），郫县（今四川郫县），与吴汉胜利会师。
十一月，公孙述亲率数万人攻吴汉，吴汉部下数万击之。述兵大乱，汉将高手奔阵刺中公孙述右胸，公孙述当夜身亡。次日，延岑据成都投降，巴蜀平定上报。
最后只剩下卢芳，因为有匈奴援助，刘秀屡次遣吴汉、杜茂前往击之，均不克。
建武十二年（公元36年），卢芳知刘秀已统一中国，孤立不能相敌，便逃亡于匈奴。至此，全国统一的局面基本实现，而光武皇帝刘秀也完成了汉室中兴之任。
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