1355年7月，朱元璋用巢湖水师南下，乘长江水势，攻取采石（今安徽马鞍山西南），获得大量粮食。将士想把粮食运回和州慢慢享用。朱元璋果断地命人砍断船缆，任船顺流而下，以示破釜沉舟的决心。将士们见无路可退，鼓噪而前，攻克太平，生擒元万户纳哈出。
至正十六年（1356年）3月，张士诚在长江三角洲地带发起攻势，进攻江南元军。朱元璋乘虚而入，统率水陆大军，攻破集庆（今南京），改集庆为应天府。并以此为根据地，发展成为一支强劲的军事力量，但在名义上仍尊韩林儿旗帜，奉宋龙凤年号，以令军中。
此后，朱元璋命常遇春等将士四出经略，相继攻取常州、江阴、常熟、徽州、扬州等地；迫元水军元帅康茂才等降，招降康茂才等军民50余万，声威大震。7月，宋政权下令在应天设置江南行中书省和行枢密院，以朱元璋为行省平章兼枢密同佥。朱元璋自置官属，逐渐淡出韩林儿的红巾军系列，倾向于独立发展自己。
此时，徽州老儒朱升向他提出“高筑墙，广积粮，缓称王”的建议，高筑墙是指加强军事防备，巩固后方；广积粮是指发展经济生产，储备粮食，增强经济实力；缓称王则是指不要过早称帝，以免树敌过多。这三条建议极具战略眼光，是朱元璋发展初期的指导思想。于是，朱元璋就在应天屯田，兴修水利，恢复农业生产。逐步壮大实力，并把军事进攻的矛头指向土地肥沃，盛产粮食丝绸的浙江一带。
这时的朱元璋尽管拥有10万兵力，声势已今非昔比，但是所占州郡极为有限，且在强敌环伺之中。东面和南面是元军，在长江上游有徐寿辉、陈友谅，长江下游有张士诚，东南邻方国珍，西南邻陈友定。虽然反元的大目标一致，但是张、徐不属于红巾军系列，同小明王互为仇雠。此时张士诚、徐寿辉的力量还不足以对朱元璋构成太大的威胁。而在北方，小明王、刘福通率领的红巾军主力，正与元军作殊死拼杀。朱元璋就在这种稍纵即逝的历史夹缝中，获得了一个很好的发展机遇。朱元璋立足应天，开始有选择地对外用兵，先后攻占了镇江、广德、长兴、江阴等地，消灭了周边的元朝小股兵力，使势力范围进一步扩展和巩固。然后，就将矛头指向了对自己威胁最大的两大劲敌：陈友谅和张士诚。
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争锋江南（1）
陈友谅和张士诚也是时事造就的英雄，就在朱元璋攻占应天（南京）后，先是张士诚，后是陈友谅，他们都感觉到了这个对手的潜力。因此，对朱元璋十分提防。朱元璋与张士诚双方从至正十六年（1356年）始，在不到两年的时间内，就打了大大小小上百场仗。互有胜负消长。先是朱元璋力量不支，提出和谈，张士诚不答应。后来形势变了，朱元璋善用人才，手下谋士如云，猛将如虎，徐达和常遇春就是两只斑斓猛虎，于1357年一举攻克常州，之后又攻下了宁国，张士诚势去，投靠了元朝江浙行省平章事达识帖睦尔，张士诚被授予太尉官职。
朱元璋击败了张士诚后，便把主要精力放在对付徐寿辉、陈友谅身上，但当时陈友谅还没有成气候，还在徐寿辉手下当差。1360年，陈友谅暂时取得了太平、采石之战的胜利，便以为得天下易如反掌，就杀死了早已是傀儡的徐寿辉，自立为帝，国号汉，改元大义。
虽然陈友谅知道张士诚首鼠两端，是个投机分子，但张士诚对朱元璋有不共戴天之仇，是可以团结和利用的力量，便约张士诚东西夹击应天，企图平分朱元璋的领地。
陈友谅的舰队非常厉害，太平、采石失手后，应天的大门就等于向陈友谅敞开了，陈友谅随时可以登堂入室。朱元璋紧张万分，虽有水师，但与陈友谅的艨艟斗舰相比，简直是蚱蜢小舟，不值一提。满打满算，统共才有水军一万，战船一千条。应天眼看不保，在此千钧一发之际，朱元璋部将胡大海招纳了一位能扭转乾坤的人物：刘基（伯温）。
刘基建策，目前最危险的敌人莫过于陈友谅，因此，必须集中力量消灭他。而后攻张，只有这样才能统一江南，然后实现北上灭元、成就王业的宏图。为此，刘基分析说，陈友谅表面上看，虽然势大，但是他为人冷血。如倪文俊赏识他，提拔了他，他反而把他的头颅献给徐寿辉邀功请赏；大将赵普胜是他两肋插刀的拜把兄弟，但他为了军权，最终动了杀机；徐寿辉曾答应让他当皇帝，但他没有耐心等待，杀君自立。一切的一切，都说明陈友谅是一个背信弃义的人，一个心狠手辣，唯我独尊，甚至自私至极点的人。他不顾后果地把自己置于被人唾骂的风口浪尖上，众将早就心怀不满了，故而不难战胜，只要诱敌深入，击之以伏兵，胜算必在握。
朱元璋深以为然，遂设诱敌深入、伏兵围歼之策。降将康茂才与陈友谅是至交，于是修书一封，表示形势危殆，愿弃暗投明，约为内应，言辞至为恳切。派人送到陈友谅营中，并约定在江东木桥一带投降。
陈友谅果然中计。
6月23日早晨，陈友谅率舰队主力赶到应天郊外的江东桥，发现都是石桥，遍寻不见木桥，方知上当。急令撤退，但为时已晚，被朱元璋伏兵夹击，陈友谅败走。此役俘敌7000余人，获巨舰百余艘，朱元璋乘胜收复太平。此后，一鼓作气，连克安庆、信州（今江西上饶）。陈友谅败逃九江。次年，朱元璋率军直取陈友谅的老巢江州，陈友谅远遁武昌。又分兵克南康（今星子）、蕲州、黄州，陈友谅所辖之龙兴（今南昌）、吉安等地守将投降，朱元璋遂控制了江西和湖北东南部。
正在这时，中原红巾军发生分裂，力量削弱。至正二十三年（1363年）2月，张士诚认为是个机会，就派部将吕珍围攻安丰（今安徽寿县）。朱元璋闻讯，赶忙率军至滁州解救小明王和刘福通。但为时已晚，刘福通已被吕珍杀死，朱元璋只救出了小明王韩林儿，把他安排在滁州居住。
争锋江南（2）
这边刚刚安顿停当，4月，陈友谅也认为报仇的时机已到，乘虚进围朱元璋辖地洪都（今江西南昌），守将朱文正（朱元璋的侄子）以拖待变，率部苦守85日。到7月，朱元璋亲率舟师20万往援，陈友谅获悉后，撤出围军，双方在鄱阳湖展开激战。
陈友谅联结大船为阵，士兵在船上行走如履平地。朱元璋则分军11队，充分发挥小船灵活的长处，激战三日，战况惨烈。陈友谅降将丁普郎，驾轻船御战，左冲右杀，始终无法接近陈友谅，被团团围住，死得相当悲壮。据明史记载，他身受重伤，头颅已无，犹执戟挺立，人以为神。后有人献赤壁之战成计，朱元璋遂火攻陈军。陈军以铁链将大船相连，风助火势，火接风力，重蹈三国时曹军覆辙。陈友谅弟友仁败死，陈友谅突围出湖口，朱元璋又以步军扼湖口，水陆伏击，全歼号称60万陈军，陈友谅也被乱箭射死。只有张定边带着他的儿子陈理逃回武昌。
鄱阳湖水战，从8月29日开始，至10月3日结束，一共进行了36天。以朱元璋的全面胜利，陈友谅的全面失败而告终。鄱阳湖之战，奠定了朱元璋问鼎天下的基础，也创造了中国水战史上以少胜多的著名范例。
至元二十四年（1364年）元旦，朱元璋被韩林儿诏封为吴王，在应天即吴王位，置百官司属。仍以龙凤纪年，以“皇帝圣旨，吴王令旨”的名义发布命令。因此前张士诚已自立为吴王，历史上为了将他与张士诚的吴区分开，称张士诚为东吴，朱元璋为西吴。不久，朱元璋率军西征武昌，陈理出降。至此，朱元璋占领了长江中游广大地区。
显然，朱元璋的下一个目标，就是张士诚了。
张士诚是泰州（今属江苏大半）人，早年贩卖私盐为业。元末发动盐徒起义，于1354年在高邮称诚王，建国号为周。1356年，移都平江（今苏州）。1363年，张士诚在助元消灭了刘福通后，自认为有功，要挟元朝赐封王爵，未能如愿。9月，再度叛元自立，在平江自称吴王。元江浙行省平章事达识帖睦尔因失察自杀。
江南地区形成了张士诚与朱元璋两个吴国并立的局面。
至正二十五年（1365年）10月，朱元璋派徐达、常遇春、李文忠等，分别进攻张士诚，一举攻下通州、兴化、盐城、泰州、高邮、淮安、徐州、宿州等州县，将东吴的势力赶出江北地区。
至正二十六年（1366年）11月，东吴杭州、湖州守将先后投降，平江成为孤城。张士诚困守平江，孤立无援，只能作困兽斗。
1366年12月，当徐达、常遇春包围了平江，东吴旦夕可灭之际，刘基密禀朱元璋令，派大将廖永忠去滁州迎接小明王韩林儿南来应天，途经瓜步镇（今江苏六合）时，廖永忠暗中把船底凿穿，小明王沉江而死。韩林儿既死，朱元璋顺理成章地成为最高首领。于是，不再以龙凤纪年，改明年（1367年）为吴元年。
朱元璋大军把平江团团围住，逼迫张士诚投降，平江城坚，张士诚拒绝投降。徐达则在平江四周，高筑炮楼，高过城墙，设弓弩火铳，向城内射击，并用襄阳炮日夜攻城。城内一片恐慌，外无援兵，突围不成，弹尽粮绝，只能坐以待毙。士兵以老鼠、枯草为食；以屋瓦为弹，以树枝为箭。张士诚目光短浅，治下不严。就在平江城破的最后一天，其弟张士信在城头督战，仍不忘享乐，坐在银椅上饮酒，左右侍奉的人递桃子给他，桃子刚送到口边，就被适时发来的炮弹打得脑浆迸流，一命呜呼。
1367年9月8日，徐达军发动猛攻，进入平江城，张士诚及副枢密刘毅收余部3万，展开巷战。兵败，刘毅降。张士诚退入室中自缢未果，被解往应天。见朱元璋及李善长等，则破口谩骂。朱元璋气急败坏，命卫士以乱棍打死，连尸骨都