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1618年4月13日，努尔哈赤率步骑2万征明，分兵两路向明军发动进攻。努尔哈赤亲率右翼四旗（正黄、正红、镶红、镶蓝）攻打抚顺，明军守将李永芳举城投降，同时还命左翼四旗（镶黄、正白、镶白、正蓝）攻占东州、马根单等地。明朝辽东驯服李维翰急遣总兵张承荫率明兵一万去镇压，遭后金兵伏击，全军败没。七月，努尔哈赤又率八旗兵进入雅鹘关，围攻清河城，明将邹储贤固守抵抗，结果城破被杀，接着后金又战领一堵墙、碱场二城。努尔哈赤在军事上的节节胜利，不但使“全辽震动”，而且北京也“举朝震骇”，就连饱食终日、万事不理的神宗皇帝也深感“辽左覆军陨将，虏势益张，边事十分危急”。必须采取政策抵御。
明朝为了安定辽东，早日把后金势力镇压下去，压灭他的气势，决定发动一次大规模进攻后金的战争。然而，由于明末政治**，驻守辽东的明军业已腐朽不堪，名义上虽有8万多人，实则能作战的不过1万多人，而且兵备松弛，士气颓靡，累年以来，不修兵具，朽戟钝戈，缓急不足为用，金鼓几于绝响，偶令之截杀，股栗腕战，面孔殊无生色，这样的军队实在不堪一击。所以明朝政府只好以倾国之兵，云集辽沈，又招合朝鲜、叶赫，可是，从全国各地征调的军队也和辽东明兵一样腐朽，许多人伏地哀号，不愿出关，不少将领哭而求调。明朝出师并无取胜的把握，只是打一场孤注一掷的冒险战争。当时民心涣散，将帅追求安逸，无人有心恋战。
在众人不愿出战时，明朝勉强任命杨镐为辽东经略，以杜松、李如柏、刘綎等为副，调兵筹饷，经过九个多月的准备，到了1619年的4月，赴辽的明军都先后到达，再加上胁迫征调的2万3千名朝鲜兵，总共有27万余人，号称47万大军。准备进军赫图阿拉，消灭努尔哈赤。经过数月的筹划，于次年2月，经略杨镐坐镇沈阳，命兵分四路围剿后金，会师赫图阿拉。
杨镐与诸将议定，分四路进攻后金，总兵刘綎率军出宽甸由东；总兵马林率军出三岔口由北；杜松率军出抚顺关由西；李如柏率军出鸦鹘关由南，其中以西路杜松为主力，皆直指赫图阿拉。此外，王绍勋总管各路粮草，杨镐坐镇沈阳。明廷被自己虚张的声势所欺骗，洋洋得意地认为“数路齐捣，旬日毕事耳”。
但是努尔哈赤已经掌握了明军的战略部署和行动计划，正确地分析了形势，认为明军是采用分兵合击，声东击西的战术。努尔哈赤说：“明使我先见南路有兵者，诱我兵而南也，其由抚顺所西来者，必大兵也，急宜拒战，破此则他路兵不足患矣”。因此，只派五百人抵御和阻滞南路的刘綎军，而把全部兵力集中起来，打击从西而来的杜松的明军主力，所谓“凭尔几路来，我只一路去”。这一部署是正确的，因为从兵力上看明军有10万多人，而后金只有6万人，处于劣势。但明军分成四路，兵力分散，再加上刘綎、马林和李如柏三路山高水险，行军困难，一时不易到达，只有杜松一路出抚顺，渡浑河，沿苏子河而上，道路平坦易行，两日就可到达赫图阿拉。努尔哈赤以3万人对付杜松的8万人，在战役上稳占优势，取得主动权。于是他亲自统率八旗大军迅速开赴西线，阻击明军。两军在萨尔浒一带相遇，揭开了著名的萨尔浒战斗的序幕。
明朝大军浩浩荡荡的二十万，其实质上不过是些临时拼凑起来的散兵，因为没有重视后金的实力，加以纠结蛮荒之地的虾兵蟹将，以为自己远不消几刻的功夫便能搞定，派兵出战已是不错，没有考虑到努尔哈赤精兵养战知己知彼，欲与明朝决一死战的决心，忽视了他们的实力，可能会导致自己的衰败和伤亡，明军在这一点上毫不知情，他们从未与后金交战过，不清楚他们的实力，也不了解他们的战术，虽然气势浩大，但是缺乏对敌深入的了解，努尔哈赤这边确实准备多年，对明朝军队的部署，战略了如子掌，若如明军以前的打法根本伤不了他分毫。
杨镐等人的战略策略是自北至南兵分四路，马林、杜松、李如柏及刘綎各称“主将”。各自出发到达城堡地点，但却未指明每路军之攻击目标，只称其任务分别为“攻奴酋之北面”、“攻奴酋之南面”等。马林原定由三岔儿堡出边，但经请呈改由靖安堡出，但攻击发动之前夕，马林又请求仍依原案由三岔儿堡出，亦经批准，因此日后马林两路遇敌时，彼此相去不过数公里，但为浑河阻隔，杨镐未派前锋，未控制总预备队。但明军后方重镇如辽阳、广宁仍有专将专兵把守。
明军缺乏参谋业务，只依袭故智，一面夸张兵力，一面构成张布罗网、四面合围之形象，希望对方未战先怯，望风瓦解。但努尔哈赤久经征战，何以能吃他这一套。明军纠集之兵员五花八门，出自南北，征派者有之，雇募者有之，此在统治管理上发生无数问题，况且千里裹粮，已经及其劳惫。难以作战，而且从其装备看来，此远征军准备以诸兵种协作之姿态作战，但从战役过程中之记录看来，其兵员甚少经过这样的训练。杜松与刘綎均以个人之武艺驰名，所恃者仅“家丁”。可见得其未放弃传统的战略方法：主将出阵，家丁护卫。其他兵卒胜则蜂拥而上，败则部队瓦解。当刘綎到达辽东战场时，携有家丁736人，最后与之同殉难者竟有其“养子”。
努尔哈赤见到明军燃点火炬，夜间行军到达攻击准备地点，即利用满军骑兵之机动性，无时无地不造成局部的及暂时的数量上之优势，遂行各个击破，实际以攻作守。终全战役，其都城已极少之。守军防御，有时无守兵。
明军攻势可谓“外线作战”，显然以敌都赫特阿拉为目标。但此时努尔哈赤如采取被动，明军可望合围，否则即集中兵力兼程猛进，不顾对方野战军之出处，先以雷霆万钧之力夺取此牙城，亦或小其包围圈，亦应向各主将剀切表明统帅企图，指定中间预定之到达线。倘或其目的不在攻城，而在捕捉、歼灭敌之野战军，更当加强纵深配备，注意侧翼行动，不能赋予某路任务为攻奴酋之某一面。仍可奏效。再不然则依赖数量上之优势，不计时日，各路稳打稳扎，一面以守作攻，逐渐缩小战线。
从军事眼光看来，杨镐之攻略计划几乎鲜成功希望，做统帅的没有遣派搜索部队，敌情始终不明，也没有指明左翼为主攻、右翼为辅助，仅仅平行并进，四路主将各不相属，战线广袤300公里，自部队开进后主帅即失去掌握，至兵败之后，杨镐始悉部队已与敌军接触。
努尔哈赤这边却稳杂稳打，全心全意打这场仗，面对明军四路围攻，努尔哈赤不鎞不抗集合八旗兵力，打歼灭战。首先，以八旗精锐迎击欲立首功的明军主力杜松部。三月初一日，双方对峙在萨尔浒山。努尔哈利用杜松派兵袭击界凡之时，猛攻萨尔浒明军，明兵溃败，勇而无谋、刚愎自用的杜松战死。接着，努尔哈赤将兵北至尚间崖，击败马林部，马林逃往开原，叶赫兵仓惶撤退。这时，努尔哈赤回师南下，诱敌深入，在阿布达里，围歼刘铤东路军，刘铤阵亡，姜功烈所部朝鲜兵投降。杨镐闻知三路军惨败，急令南路军李如柏撤回。努尔哈赤用了5天时间打了一场漂亮的歼灭战，明军文武将吏死者310多人，士兵身亡者45800余人，亡失马驼甲仗无数。这就是历史上著名的“萨尔浒之战”。此役是关系到后金与明兴亡的关键一仗。当年六月，后金打下开原。七月，攻占铁岭。从此，努尔哈赤由防御转入进攻，明朝在东北地区的统治开始全面崩溃。
在明军战斗方面，北京政局亦影响杨镐之决心。此时明帝已多年不临朝，奏折留中，拂意者不加批答，六部堂上官遇缺不补，内阁大学士只有方从哲一人，此人成为众怨之尤，被攻击指摘而无余力，希望能迅速立功。为了建功他曾“发红旗日趣杨镐进兵”。使本来就没有胜算的主帅更加失去掌握，政局不稳，将士在外打仗也困难重重。
满方将领亦亲临前线，但他们专恃骑兵，组织单纯。在战斗中，不仅努尔哈赤亲率坐骑一千独当一面，而且其子皇太极、大贝勒、侄尔阿敏台吉也上场杀敌，引兵打仗。
在内忧外患下，明军很难有大的作为，几乎节节败退，场场阵亡，杜松与刘綎已在当年四月死于战场，马林亦于3个月后捐躯，明军主将4人已失其3，仅有李如柏始终未遇敌，但在战役之后数日即为监察官纠劾。只因李如柏之父李成梁绾兵符于辽左时，努尔哈赤之父及祖为明军误杀。李成梁因努尔哈赤年幼，视之如子侄，给予赡养，是以努尔哈赤与李如柏有兄弟香火情。因此李如柏在战争中仍被怀疑，“何以三路之兵俱败？何以如柏独全？”或许存在通敌嫌疑。当时明帝仍未置可否。但一年半后辽事战情更坏，此事再被提及时，李如柏为明志，自杀而亡。
主帅杨镐兵败之后立即引咎辞职。但明廷却仍“姑令策励供职，极力整顿以图再举”。但旋踵之间既失开原又失铁岭，杨镐终被拘押。此人在狱10年，但是并不死于万历朝，也不是死于泰昌天启朝，而于1629年崇祯帝治下弃世。以后继杨镐曾为经略者二人死罪，一人死于战场。死罪之中的熊廷弼不仅咎在主持辽东军事，而且因其地位，触发而加紧明末北京之党争。
萨尔浒、尚间崖及牛毛砦战事失利消息传至北京，都城米价立即陡涨，有识者已预料围城。虽说以大明帝国尚能挣扎四分之一个世纪，虽说努尔哈赤蔑视火器，以后尚要在宁远战场负伤死，但明朝之厄运已无可