七月，戌卒陈胜等在原生楚国之地造反，国号为“张楚”取张大楚国之意。陈胜自立为楚王，住在陈县，派遣将领们夺取土地。崤山函谷关以东的山东各郡县，年轻人因为受尽秦朝官吏之苦，都杀掉了他们的郡守、郡尉、县令、县丞，起来造反，以响应陈胜，并在各地相继拥立侯王，取合起来向西进攻，旗号都是讨伐秦朝，人数多得数也数不清。掌管传达通报的谒者出使山东回来，把山东造反的情况报告了二世。二世很生气，就把谒者下交给主管官吏去处理。后边的使者回来，皇上问他，他回答说：“那不过是一群盗匪，郡守、郡尉正在追捕，现在全部抓获了，不值得担心。”皇上高兴了。武臣自立为赵王，魏咎为魏王，田儋（ｄāｍ，担）为齐王，沛公在沛县起义。项梁在会稽郡起兵。
二年（前208）冬天，陈胜派遣的周章等将领向西到达戏水，兵力有几十万。二世大为吃惊，跟群臣商议说：“怎么办？”少府章邯说：“盗匪已经来了，人数多势力强，现在征发附近各县的军队是来不及了。郦山徒役很多，请赦免他们，授予他们兵器去迎击起义军。”于是二世大赦天下，派章邯领兵为将，打败了周章的军队，周章败逃，被杀死在曹阳。二世又增派长史司马欣、董翳（ｙì，义）去帮助章邯攻打起义军，在城父杀死了陈胜，在定陶打败了项梁，在临济杀死了魏咎。楚地起义军的名将已经被杀死，章邯就向北渡过黄河，到钜鹿攻打赵王赵歇等人。
赵高劝说二世道：“先帝登位治理天下时间很久，所以群臣不敢做非分之事，不敢进言异端邪说。现在陛下正年轻，刚登皇位，怎么能跟公卿在朝廷上议决大事呢？事情如果有错误，就让群臣看出了自己的弱点。天子称“朕”，朕既然有征兆的意思，本来就是不让别人听到他的声音。”于是二世经常居住在深宫之内，只跟赵高一个人决定各种事情。从这以后公卿很少有机会朝见皇上，各地起义的人更多了，关中军队被征发到东边去攻打起义军的一直没有停止。右丞相冯去疾、左丞相李斯、将军冯劫进谏说：“关东各路盗贼纷纷而起，朝廷派兵前去诛讨，杀死的人很多，然而还不能平息。盗贼多都是因为戌边、运输、劳作的事情太劳苦，赋税太重。我们请求暂停阿房宫的修建，减少戌边兵役和运输徭役。”二世说：“我听韩子说：‘尧、舜用柞木做椽子，不进行砍削加工，用芦苇茅草盖屋顶不修剪，吃饭用瓦碗，喝水用瓦罐，即使是看门人的供养，也不会比这再俭薄了。禹平凿龙门，疏通大夏，疏导黄河淤积停滞之水，引水入海，亲自拿着杵和锹，小腿上的毛都被磨光了，即使是奴隶的劳苦，也不会比这再厉害了。’人们之所以看重享有天下，就是为了能纵欲而为，尽情享受，做君主重要的是修明法制，这样，臣下就不敢干坏事，就能统治天下了。虞、夏的君主，地位尊贵，做了天子，却身处穷苦境地，为百姓作出牺牲，这还有什么值得学习呢？天下被称为万乘（ｓｈèｎｇ，胜）之主，拥有万辆兵车，我身居万乘之高位，却没有万乘的实际，我要建造千乘之车驾，设立万乘之徒属，让实际跟我的名号相副。再说，先帝出身于诸侯，兼并了天下，天下已经平定，对外排除四方外族以安定边境，对内修建宫室来显示成功的得意，你们都看到了先帝功业已经就序。而现在我登位两年的时间，盗贼纷起，你们不能禁止，又想要终止先帝所要做的事情。这样做，对上不能报答先帝，其次也是不为我尽忠尽力，你们还凭什么身处高位呢？”于是把冯去疾、李斯、冯劫下交给狱吏，审讯追究三人的其他罪过。冯去疾、冯劫说：“将相不能受侮辱。”自杀了。李斯结果被囚受刑。
二世三年（前207），章邯等率兵包围了巨鹿，楚国上将军项羽率领楚兵前去援救巨鹿。冬天，赵高担任丞相，终于判决杀了李斯。夏天，章邯等作战多次败退，二世派人去谴责章邯，章邯害怕了，就派长史司马欣回京汇报情况，请求指示。赵高既不接见，也不信任。司马欣害怕了，赶紧逃离，赵高派人去追，没有追到。司马欣见到章邯说：“赵高在朝廷中掌权，将军您有功是被杀，无功也是被杀。”这时，项羽加紧进攻秦军，俘虏了王离，章邯等人就率兵投降了诸侯。八月己亥日，赵高想要谋反，恐怕群臣不听从他，就先设下计谋进行试验，带来一只鹿献给二世，说：“这是一匹马。”二世笑着说：“丞相错了，把鹿说成是马。”问左右大臣，左右大臣有的沉默，有的故意迎合赵高说是马，有的说是鹿，赵高就在暗中假借法律陷害那些说是鹿的人。以后，大臣们都畏惧赵高。
赵高以前多次说：“关东的盗贼成不了什么气侯。”后来项羽在钜鹿城下俘虏了王离等人并继续前进，章邯等人的军队多次败退，上书请求增援，燕国、赵国、齐国、楚国、韩国、魏国都自立为王，从函谷关往东，大抵全部背叛了秦朝官吏而响应诸侯，诸侯都率兵西进。沛公率领几万人屠灭了武关，派人来跟赵高秘密接触。赵高害怕二世发怒，诛杀加害自身，就谎称有病不去朝见皇上。二世梦见一只白虎咬了他车驾的骖（ｃāｎ，参）马，他杀了那只白虎，但心中不乐，觉得奇怪，就去问解梦的人。解梦人卜得卦辞说：“泾水水神在作怪。”二世就在望夷宫斋戒，想要祭祀泾水水神，把四匹白马沉入泾水。二世派人以起义者日益逼近的事谴责赵高。赵高恐惧不安，就暗中跟他的女婿咸阳县令阎乐、他的弟弟赵成商量说：“皇上不听劝谏，如今事态危急，想要把罪祸推给咱们家族。我想另立天子，改立公子婴。子婴仁爱谦下，百姓都拥护他的话。”就让郎中令作内应，谎称有大盗，命令阎乐召集官吏发兵追捕，又劫持了阎乐的母亲，安置到赵高府中当人质。派阎乐带领官兵一千多人在望夷宫殿门前，捆绑上卫令仆射，喝问道：“盗贼从这里进去了，为什么不阻止？”卫令说：“皇宫周围警卫哨所都有卫兵防守，十分严密，盗贼怎么敢进入宫中？”阎乐就斩了卫令，带领官兵径直冲进去，一边走一边射箭，郎官宦官大为吃惊，有的逃跑，有的格斗，格斗的就被杀死，被杀死的有几十人。郎中令和阎乐一同冲进去，用箭射中了二世的帷帐。二世很生气，召唤左右的人，左右的人都慌乱了不敢动手。旁边有一个宦官服侍着二世不敢离开。二世进入内宫，对他说：“您为什么不早告诉我，竟到了现在这种地步！”宦官说：”为臣不敢说，才得以保住性命，如果早说，我们这班人早就都被您杀了，怎能活到今天？”阎乐走上前去历数二世的罪状说：“你骄横放纵、肆意诛杀，不讲道理，天下的人都背叛了你，怎么办你自己考虑吧！”二世说：“我可以见丞相吗？”阎乐说：“不行。”二世说：“我希望得到一个郡做个王。”阎乐不答应。又说：“我希望做个万户侯。”还是不答应。二世又说：“我愿意和妻子儿女去做普通百姓，跟诸公子一样。”阎乐说：“我是奉丞相之命，为天下人来诛杀你，你即使说了再多的话，我也不敢替你回报。”于是指挥士兵上前。二世自杀。
阎乐回去禀报赵高，赵高就召来了所有的大臣和公子，把杀死二世的情况告诉了他们。赵高说：“秦国本来是个诸侯国，始皇统治了天下，所以称帝。现在六国又各自立了王，秦国地盘越来越小，竟然还凭着个空名称皇帝，这不合适。应象过去一样称王，才合适。”于是立二世兄长的儿子婴为秦王。按照平民的葬仪把二世埋葬在杜南宜春苑中。让子婴斋戒，到宗庙去拜祖先，接受国王印玺。斋戒五天后，子婴跟他的两个儿子商议说：“丞相赵高在望夷宫杀了二世，害怕大臣们杀他，就假装按照道义立我为王。我听说赵高竟与楚国约定，灭掉秦宗室后他在关中称王。现在让我斋戒，朝见宗庙，这是想趁着我在庙里把我杀掉。我推说生病不能前往，丞相一定会亲自来，他来了就杀掉他。”赵高派人去请子婴，前后去了好几趟，子婴却不走，赵高果然亲自去请。说：“国家大事，王为什么不去呢？”子婴于是在斋宫杀了赵高，杀死赵高家三族，在咸阳示众。子婴做秦王四十六天，楚将沛公打败秦军进入武关，接着就到了霸上，派人去招降子婴。子婴用丝带系上脖子，驾着白车白马，捧着天子的印玺符节，在轵道亭旁投降。沛公于是进入咸阳，封了宫室府库，回师驻扎在霸上。过了一个多月，各路诸侯的军队也到了，项羽是各路诸侯的盟主，杀了子婴和秦公子宗室所有的人。随后屠戮咸阳，焚烧宫室，俘虏宫女，没收秦宫的珍宝财物，跟各路诸侯一起分了。灭掉秦王朝之后，把原来秦国的地盘划成三份各自为王，就是雍王、塞王、翟王，号称三秦。项羽为西楚霸王，主持分割天下，赐封诸侯王，秦朝终于灭亡了。此后五年，天下统一于汉。
太史公说：秦朝的祖先伯益，在唐尧、虞舜的时候，曾经建立功勋，被封给土地，受赐姓嬴。到夏朝、商朝时衰落了。到周朝衰落的时候，秦国兴起，在西部边境建起城邑。从穆公即位以来，逐渐蚕食诸侯，最终成就了始皇。始皇自以为功业比五帝伟大，地盘比三王宽广，就认为跟五帝、三王相比是羞耻。贾生评论的话说得多好啊！他说：
秦朝兼并了诸侯，山东有三十多个郡，修筑渡口关隘，占据着险要地势，修治武器，守护着这些地方。然而陈涉凭着几百名散乱的戌卒，振臂大呼，不用弓箭矛戟等武器，光靠锄把和木棍，虽然没有给养，但只要看到有人家住的房屋就能吃上饭，纵横驰骋天下，所向无敌。秦朝险阻之地防守不住了，关卡桥梁封销不封了，长戟刺不了，强弩射不了。楚军很快深