四月，二世返回到咸阳，说：“先帝因为咸阳朝廷小，所以营建阿房宫，室堂还没有建成，赶上始皇去世，只得让修建的人停下来，调到郦山去修墓。郦山修墓的工作已全部完毕，现在放下阿房宫而不把它建成，就是表明先帝办事有失误。”又开始修建阿房宫。对外安抚四方的外族，遵循始皇的策略，征召了五万身强力壮的兵丁守卫咸阳。下令教习射箭，还要饲养供宫廷玩赏的狗马禽兽，兵丁狗马禽兽所需粮食很多，估计咸阳仓里的粮食不够用，就从下面各郡县征调运来粮食和饲料，让转运人员都自带干粮，咸阳四百里之内不准吃这些粮食。施法更加严酷。
七月，戌卒陈胜等在原生楚国之地造反，国号为“张楚”取张大楚国之意。陈胜自立为楚王，住在陈县，派遣将领们夺取土地。崤山函谷关以东的山东各郡县，年轻人因为受尽秦朝官吏之苦，都杀掉了他们的郡守、郡尉、县令、县丞，起来造反，以响应陈胜，并在各地相继拥立侯王，取合起来向西进攻，旗号都是讨伐秦朝，人数多得数也数不清。掌管传达通报的谒者出使山东回来，把山东造反的情况报告了二世。二世很生气，就把谒者下交给主管官吏去处理。后边的使者回来，皇上问他，他回答说：“那不过是一群盗匪，郡守、郡尉正在追捕，现在全部抓获了，不值得担心。”皇上高兴了。武臣自立为赵王，魏咎为魏王，田儋为齐王，沛公在沛县起义。项梁在会稽郡起兵。
二年（公元前208）冬天，陈胜派遣的周章等将领向西到达戏水，兵力有几十万。二世大为吃惊，跟群臣商议说：“怎么办？”少府章邯说：“盗匪已经来了，人数多势力强，现在征发附近各县的军队是来不及了。郦山徒役很多，请赦免他们，授予他们兵器去迎击起义军。”于是二世大赦天下，派章邯领兵为将，打败了周章的军队，周章败逃，被杀死在曹阳。二世又增派长史司马欣、董翳去帮助章邯攻打起义军，在城父杀死了陈胜，在定陶打败了项梁，在临济杀死了魏咎。楚地起义军的名将已经被杀死，章邯就向北渡过黄河，到钜鹿攻打赵王赵歇等人。
赵高劝说二世道：“先帝登位治理天下时间很久，所以群臣不敢做非分之事，不敢进言异端邪说。现在陛下正年轻，刚登皇位，怎么能跟公卿在朝廷上议决大事呢？事情如果有错误，就让群臣看出了自己的弱点。天子称“朕”，朕既然有征兆的意思，本来就是不让别人听到他的声音。”于是二世经常居住在深宫之内，只跟赵高一个人决定各种事情。从这以后公卿很少有机会朝见皇上，各地起义的人更多了，关中军队被征发到东边去攻打起义军的一直没有停止。右丞相冯去疾、左丞相李斯、将军冯劫进谏说：“关东各路盗贼纷纷而起，朝廷派兵前去诛讨，杀死的人很多，然而还不能平息。盗贼多都是因为戌边、运输、劳作的事情太劳苦，赋税太重。我们请求暂停阿房宫的修建，减少戌边兵役和运输徭役。”二世说：“我听韩子说：‘尧、舜用柞木做椽子，不进行砍削加工，用芦苇茅草盖屋顶不修剪，吃饭用瓦碗，喝水用瓦罐，即使是看门人的供养，也不会比这再俭薄了。禹平凿龙门，疏通大夏，疏导黄河淤积停滞之水，引水入海，亲自拿着杵和锹，小腿上的毛都被磨光了，即使是奴隶的劳苦，也不会比这再厉害了。’人们之所以看重享有天下，就是为了能纵欲而为，尽情享受，做君主重要的是修明法制，这样，臣下就不敢干坏事，就能统治天下了。虞、夏的君主，地位尊贵，做了天子，却身处穷苦境地，为百姓作出牺牲，这还有什么值得学习呢？天下被称为万乘之主，拥有万辆兵车，我身居万乘之高位，却没有万乘的实际，我要建造千乘之车驾，设立万乘之徒属，让实际跟我的名号相副。再说，先帝出身于诸侯，兼并了天下，天下已经平定，对外排除四方外族以安定边境，对内修建宫室来显示成功的得意，你们都看到了先帝功业已经就序。而现在我登位两年的时间，盗贼纷起，你们不能禁止，又想要终止先帝所要做的事情。这样做，对上不能报答先帝，其次也是不为我尽忠尽力，你们还凭什么身处高位呢？”于是把冯去疾、李斯、冯劫下交给狱吏，审讯追究三人的其他罪过。冯去疾、冯劫说：“将相不能受侮辱。”自杀了。李斯结果被囚受刑。
二世三年（公元前207年），章邯等率兵包围了巨鹿，楚国上将军项羽率领楚兵前去援救巨鹿。冬天，赵高担任丞相，终于判决杀了李斯。夏天，章邯等作战多次败退，二世派人去谴责章邯，章邯害怕了，就派长史司马欣回京汇报情况，请求指示。赵高既不接见，也不信任。司马欣害怕了，赶紧逃离，赵高派人去追，没有追到。司马欣见到章邯说：“赵高在朝廷中掌权，将军您有功是被杀，无功也是被杀。”这时，项羽加紧进攻秦军，俘虏了王离，章邯等人就率兵投降了诸侯。八月己亥日，赵高想要谋反，恐怕群臣不听从他，就先设下计谋进行试验，带来一只鹿献给二世，说：“这是一匹马。”二世笑着说：“丞相错了，把鹿说成是马。”问左右大臣，左右大臣有的沉默，有的故意迎合赵高说是马，有的说是鹿，赵高就在暗中假借法律陷害那些说是鹿的人。以后，大臣们都畏惧赵高。
赵高以前多次说：“关东的盗贼成不了什么气侯。”后来项羽在钜鹿城下俘虏了王离等人并继续前进，章邯等人的军队多次败退，上书请求增援，燕国、赵国、齐国、楚国、韩国、魏国都自立为王，从函谷关往东，大抵全部背叛了秦朝官吏而响应诸侯，诸侯都率兵西进。沛公率领几万人屠灭了武关，派人来跟赵高秘密接触。赵高害怕二世发怒，诛杀加害自身，就谎称有病不去朝见皇上。二世梦见一只白虎咬了他车驾的骖马，他杀了那只白虎，但心中不乐，觉得奇怪，就去问解梦的人。解梦人卜得卦辞说：“泾水水神在作怪。”二世就在望夷宫斋戒，想要祭祀泾水水神，把四匹白马沉入泾水。二世派人以起义者日益逼近的事谴责赵高。赵高恐惧不安，就暗中跟他的女婿咸阳县令阎乐、他的弟弟赵成商量说：“皇上不听劝谏，如今事态危急，想要把罪祸推给咱们家族。我想另立天子，改立公子婴。子婴仁爱谦下，百姓都拥护他的话。”就让郎中令作内应，谎称有大盗，命令阎乐召集官吏发兵追捕，又劫持了阎乐的母亲，安置到赵高府中当人质。派阎乐带领官兵一千多人在望夷宫殿门前，捆绑上卫令仆射，喝问道：“盗贼从这里进去了，为什么不阻止？”卫令说：“皇宫周围警卫哨所都有卫兵防守，十分严密，盗贼怎么敢进入宫中？”阎乐就斩了卫令，带领官兵径直冲进去，一边走一边射箭，郎官宦官大为吃惊，有的逃跑，有的格斗，格斗的就被杀死，被杀死的有几十人。郎中令和阎乐一同冲进去，用箭射中了二世的帷帐。二世很生气，召唤左右的人，左右的人都慌乱了不敢动手。旁边有一个宦官服侍着二世不敢离开。二世进入内宫，对他说：“您为什么不早告诉我，竟到了现在这种地步！”宦官说：”为臣不敢说，才得以保住性命，如果早说，我们这班人早就都被您杀了，怎能活到今天？”阎乐走上前去历数二世的罪状说：“你骄横放纵、肆意诛杀，不讲道理，天下的人都背叛了你，怎么办你自己考虑吧！”二世说：“我可以见丞相吗？”阎乐说：“不行。”二世说：“我希望得到一个郡做个王。”阎乐不答应。又说：“我希望做个万户侯。”还是不答应。二世又说：“我愿意和妻子儿女去做普通百姓，跟诸公子一样。”阎乐说：“我是奉丞相之命，为天下人来诛杀你，你即使说了再多的话，我也不敢替你回报。”于是指挥士兵上前。二世自杀。
阎乐回去禀报赵高，赵高就召来了所有的大臣和公子，把杀死二世的情况告诉了他们。赵高说：“秦国本来是个诸侯国，始皇统治了天下，所以称帝。现在六国又各自立了王，秦国地盘越来越小，竟然还凭着个空名称皇帝，这不合适。应象过去一样称王，才合适。”于是立二世兄长的儿子婴为秦王。按照平民的葬仪把二世埋葬在杜南宜春苑中。让子婴斋戒，到宗庙去拜祖先，接受国王印玺。斋戒五天后，子婴跟他的两个儿子商议说：“丞相赵高在望夷宫杀了二世，害怕大臣们杀他，就假装按照道义立我为王。我听说赵高竟与楚国约定，灭掉秦宗室后他在关中称王。现在让我斋戒，朝见宗庙，这是想趁着我在庙里把我杀掉。我推说生病不能前往，丞相一定会亲自来，他来了就杀掉他。”赵高派人去请子婴，前后去了好几趟，子婴却不走，赵高果然亲自去请。说：“国家大事，王为什么不去呢？”子婴于是在斋宫杀了赵高，杀死赵高家三族，在咸阳示众。子婴做秦王四十六天，楚将沛公打败秦军进入武关，接着就到了霸上，派人去招降子婴。子婴用丝带系上脖子，驾着白车白马，捧着天子的印玺符节，在轵道亭旁投降。沛公于是进入咸阳，封了宫室府库，回师驻扎在霸上。过了一个多月，各路诸侯的军队也到了，项羽是各路诸侯的盟主，杀了子婴和秦公子宗室所有的人。随后屠戮咸阳，焚烧宫室，俘虏宫女，没收秦宫的珍宝财物，跟各路诸侯一起分了。灭掉秦王朝之后，把原来秦国的地盘划成三份各自为王，就是雍王、塞王、翟王，号称三秦。项羽为西楚霸王，主持分割天下，赐封诸侯王，秦朝终于灭亡了。此后五年，天下统一于汉。
三国演义里面曾经说过，国之将亡必有妖孽的话。虽然我们不要迷信，但客观理解这句话就是说国家要灭亡必定有一些不符合客观规律的事情发生。赵高一介阉人居然能执掌朝廷大权，左右皇帝废立这样的大事，秦王朝又怎么能不