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反共又畏共1946年10月1日，军统局改组为国防部保密局，蒋介石派郑为局长，毛人凤为副局长。正式编制发下以后，组织、人事、经费等都比军统局时期大为缩减，不到以前的三分之一。军委会结束，改组为国防部，各厅局部在7月间先后成立，郑介民的第二厅厅长也在那时公布，而保密局却拖了3个多月才决定下来。郑介民对这个改头换面的新成立的特务机构，是极力主张紧缩的。他对戴笠那种不受编制和经费约束乱来的作风一向反对，戴在世时他管不了，戴死后要他来顶这个破摊子，他感到无法维持，不能不管。
郑从北平回到重庆，在军统局准备迁往南京之前，曾召集军统各部门负责人开会。他在会上强调今后军统工作是和共产党作斗争，必须有精明强干的人才能担负起这项重大任务，所以宁可少些但要精干一些，目标不宜太大。他在会上还提到朱德总司令早有电报要蒋介石撤销一切特务机关，为了不增加蒋介石的困难，应主动提出“汰弱留强”和“紧缩开支”的办法，并且一定要把工作做好。当时以毛人凤为首的军统各单位负责人，都希望能保持原来的庞大机构和众多人员，所以他针对这个问题提出这些意见。
郑介民在北平期间，他的国民党二厅厅长的职务先后由侯腾和龚愚代理，保密局局长则由毛人凤代理。1946年6月以后，他经常回到南京，照例只召集两个单位的负责人开开会，简单讲讲他在军调部工作的情况。他一贯诬蔑中共，企图掩饰蒋介石“假和谈，真备战”的阴谋。他多次举出国民党的一个组员在宴城被流弹击毙的事，作为中共不守信用枪杀军调部调处小组国民党人员的例子，对中共进行诽谤。
当蒋介石发动大规模内战的部署已经完成时，军调部工作停顿下来，郑把参谋长蔡文治留在北平，自己坐着飞机回南京。蒋介石交给他“恢复铁路交通”的任务没有完成，受到蒋介石的严厉责备之后，他对中共更加仇恨。1947年，郑主持保密局对各地中共地下党的迫害，达到了空前的程度。他几乎把大部分精力用在这方面，以发泄他对中共的愤恨和配合蒋介石的军事进攻。
这年9月初，保密局北平站发现中共北平地下党组织和电台的线索，郑介民和毛人凤研究之后，立即派保密局行动处（主管侦防、行动、策反、心战等）处长叶翔之赶到北平，主持破坏工作。叶翔之到了北平后，报告案情重大涉及保定绥靖公署许多高级人员，郑便立刻亲自飞到北平指挥工作。由于这一案件的发展，以后又在西安、兰州等处破坏了电台，逮捕了十多位中共地下工作人员，还在东北也破坏了一处地下党组织。
郑对这次破坏极感兴奋，除随时向蒋介石报告外，并连续在保密局召集大特务们开会研究，认为这是最得意的大事。他强调今后为了配合前方军事进攻，对后方活动的中共党组织必须用全力来进行破坏，以安定后方秩序。他最感兴趣的是搜查出来的中共地下党电台。他在没有看到以前，曾断定这些地下电台一定是苏联供给中共专作秘密活动的新型电台，很不容易侦测出来。当特务们把搜获的文件和电台送到南京后，他急于要看一看，结果使他大出意外，这些电台不但不是苏联制造的什么新型秘密电台，而且做得很粗糙。他看了以后，先是用讽刺的口吻说：“这些东西我们早就扔到垃圾箱里去了，他们还当作宝贝在使用。”等他翻过一些档案材料之后，他又改口说：“用这样的电台能做出这么多的工作，真不简单，这是人家比我们强的地方。”
同年11月间，军统在上海破坏中共的一个补给机构，也是郑亲自赶去指挥的。
这一事件的经过大致上是这样：军统派在第一绥靖区司令部第二处的特务们，在苏北射阳口检查来往船只时，发现一只可疑的木船，装了一些禁止运往苏北解放区的物资。特务们将全船人员扣留，在细密搜查和酷刑逼供下，知道这是与中共地下补给单位有关系，除继续搜寻线索外，并向保密局报告。毛人凤马上把这一情况告诉郑介民，郑便亲拟电稿，指示该处处长蒋剑民务必追出有关人员，扩大破坏。蒋剑民对被捕人员多方威逼利诱之后，有一人动摇叛变，供出了上级领导机关设在上海，但不知详细地点，只了解接头办法。郑得报后，即嘱蒋将该叛徒带往上海。他自己也连夜赶去，召集在上海的大特务——淞沪警备司令部稽查处长陶一珊，保密局上海站长刘芳雄，以及在上海市警察局工作的张师等密商选派精干特务，会同蒋剑民在上海搜捕中共地下工作人员。
第二天，蒋剑民带着那个叛徒和几个特务来到上海，郑立即接见了他，并叫他和陶一珊等密切配合。在郑亲自领导下，先将中共设在上海的后勤补给总站破坏，总站长冯伯昌、柳明等20余人被捕，抄出大批文件和存在仓库中的布匹1000多匹，颜料几十桶以及许多其他物资，并在吴淞口外查出一艘小火轮和物资。
当陶一珊、蒋剑民等兴高采烈地认为收获不少的时候，郑却认为这不够，必须“趁热打铁”继续猛打穷追。结果又在上海××路破坏了中共华中局、苏皖边区政府、华中银行等单位设在上海的联合办事处，又搜捕了十多人。郑介民的作风与戴笠有些不同，他从来不亲自主持审讯被捕的中共人员，更不像戴笠那样爱亲自指使特务对被捕中共人员使用种种酷刑。他总是叫特务们去干这些，自己偶尔在审讯时走去听听。去之前，先叫人关照主审的特务不要看到他去时起立。他去时也只站在旁边听一听，不像戴笠或是抢着插话来问，或则把主持审讯的特务赶下去，自己坐下来审。郑不爱露面，对叛徒不愿马上接见，怕遭到突然袭击。他除在背后指示特务如何去做之外，最有兴趣的是研究搜得的各种材料，他能一气看上几小时都不放手，并能从这些材料中发现新的线索，继续扩大破坏。那次从上海破坏的中共地下后勤补给机构取得的许多材料中，他便找出了一些与上海中共补给总站有关的线索，先后在青岛、宁波、定海、烟台等处陆续破坏下一些中共地下后勤机构。他在保密局一次会议上特别谈过，如何从搜获到的材料中发现线索的问题，叫大家对片纸只字都不要轻易放过。
郑任保密局长期间，只是每天上午去一两小时。他的办公桌抽斗内，满装着从各地收集来的中共发行的书刊文件。他批阅的公文很少，除了重大问题如破坏中共组织，逮捕了中共人员等文电由他批阅外，其他一般性问题都由毛人凤决定。他看完几个卷宗后，总是从抽斗中找出一些书刊文件略加翻阅，选择几本带回去细细地看。当时保密局的电讯总台，有两部专门收听中共广播的电台，每天把收到的电讯抄下两份，一份送给他，一份由毛人凤看后批交情报处（保密局第一处）存查。他对这些电讯看得很仔细，看后便带走。
郑在反共活动中，总是绞尽脑汁，全力以赴。他不断研究中共文件，除了进行诬蔑宣传外，还从中共政策中钻空子进行特务活动。他利用“宗教信仰自由”指使军统特务中一些天主教徒和基督教徒到解放地区进行特务活动。山西天主教徒李广和（解放前任天津稽查处长）在山西教区关系很多，他便叫李在教徒中进行布置。还有比利时神甫雷震远，郑一直利用他披着宗教外衣在华北进行特务活动。
另外，他还利用中共少数民族政策，先后多次命令外勤省站尽力在少数民族中去发展组织。他常说：“将来有些地区汉人立不了足，这些少数民族中的同志（指参加军统的特务）是大有办法的。”
解放前，毛人凤亲自在上海、重庆、昆明等地拉拢过资本家，希望他们协助保密局工作，而以保障他们在国外的利益为交换条件。据毛人凤谈，这也是郑介民研究中共政策想出来的好办法。当时不少人以为共产党来了，资本家会被清算，郑介民却说这些人不会有问题，认为这些人如不走而能拉上关系的则应尽量去拉。
郑介民任局长时期，许多特务都认为对解放地区布置工作太困难，他总是说大家不肯动脑筋去研究中共的文件，所以总是弄得束手无策。他从中共文件中找出不少钻空子的办法。他常说：“共产党不能不要老百姓。只要他们要，我们就有办法。他们要的是哪一种人，我们就在哪一种人当中去布置。”以后毛人凤继任局长时，就专门在医生、hushi、教师、店员、小商贩等人中布置潜伏特务，一反过去吸收特务专找社会关系复杂、爱活动的以及地方恶霸豪绅和流氓头子等的办法。这也是郑介民任局长时所决定的。
郑一生反共最积极，同时又最害怕共产党。解放前，他总是鼓励别人反共，而自己却害怕得要命。他在公开场合中，照例夸夸其谈，说什么共产党军事上胜利是偶然的，如果国民党能纠正错误，真正听从蒋介石的指挥，一定能转败为胜。同时，他还认为美国一定不会让国民党垮台，必然会全力支持。他在背地里对自己的亲信表现出悲观恐惧的心理。
1948年，郑介民的胞弟郑挺锋任94军军长，驻在北平，归傅作义指挥，担任防守北平的任务。辽沈战役刚一结束，蒋介石在东北的精锐部队全部被歼灭后，郑介民急忙从南京赶到北平，亲自向傅作义请求，准郑挺锋离职南返。傅碍于情面，只好准郑在短期内军长职务交副军长朱敬民代理。
郑介民将郑挺锋带回南京后，不让其再回北平。他认为只要东北解放军一进关，再留在华北的话，不被打死，也会当俘虏。他对华北能否守得住，完全没有信心。以后他帮郑挺锋弄�