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经过新一轮的权力争夺，毗伽成为东突厥的可汗，并且在与唐军第一轮大规模的战斗中大获全胜，声名鹊起，成为突厥人心目中的偶像与民族英雄。之后，东突厥与唐朝就开始了长期的拉锯战，时战时和，都是根据当时的形势而定。毗伽可汗几次要求娶唐朝的公主，但始终没有得到同意。东突厥于天宝四年（745年）彻底灭亡，完全是因为内部争权夺利所导致。毗伽可汗的妻子率众归顺了唐朝。与此同时，吐蕃开始兴起，对河西走廊地区和西域及剑南地区构成了严重威胁。
提到唐朝与吐蕃之间的战争，就不得不提到哥舒翰。哥舒翰，西突厥哥舒部落人。突厥习惯以部落的名称为姓氏，所以这个部落的人都姓哥舒。哥舒翰出身富贵，父亲哥舒道元为哥舒部落的首领，做过唐朝安西大都护府的副大都护。母亲尉迟氏是于阗（今新疆和田西南）王之女。
哥舒翰父亲为部落首领，母亲是于阗公主，家中有钱有势，养成了他豪爽、好侠纵酒的性格。他为人仗义疏财，义气重诺，又喜欢饮酒赌博。他的整个青年时期就是在衣食无忧的生活中度过，一直是无所作为。当哥舒翰40岁的时候，父亲哥舒道元在长安去世。哥舒翰遵从中原习俗，到长安为父守孝三年。因他整日无所事事，长安尉很瞧不起他。哥舒翰这才“慨然发愤折节，仗剑之河西”，一气之下跑到河西，投在河西节度使王倕门下，当了一名小小的军官。
不久，善于发现人才的王忠嗣接替王倕担任节度使，将哥舒翰提拔为衙将。哥舒翰好读书，对《左氏春秋》、《汉书》尤其感兴趣。由于他通晓大义，仗义疏财，为人又重义气，所以颇得士兵拥戴。
天宝六年（747年），王忠嗣再次提拔哥舒翰为大斗军副使。同时还提拔契丹人李光弼为河西兵马使，充赤水军使，共同负责经略吐蕃。大斗军驻防在大斗拔谷（在今甘肃民乐县东南，甘、青两省交界处的扁都口），那里是河西走廊通往青海的捷径。因防守有功，哥舒翰被晋升为左卫郎将。当时吐蕃骚扰边境地区，哥舒翰率军与其战于苦拔海。吐蕃军分成三队，从山上依次冲下出击。哥舒翰手中长枪折断，便持半截枪迎击，奋勇冲杀，连破三路吐番军，所向披靡。从此，哥舒翰威名远扬。战后，哥舒翰擢授右武卫员外将军，充陇右节度副使、都知关西兵马使、河源军使。
陇右，就是今天甘肃的陇山、六盘山以西和黄河以东一带。关西，就是今天的函谷关或潼关以西的地段。在哥舒翰到任以前，每到麦熟季节，吐蕃便出动大批兵马到积石军（今青海贵德）来抢夺麦子，并且还狂妄地把积石军称做“吐蕃麦庄”。因吐蕃势大，加上行踪出没不定，唐军当时无人能够防御。哥舒翰听说后非常愤怒，立即作出了精心部署。先派部将王难得、杨景晖等率兵马至东南谷设伏。到了收获季节，吐蕃果然派出5000骑兵前来抢麦。到积石军营垒后，吐蕃以为唐军跟以往一样，依旧缩在城中不敢出战，便大大方方地放马脱甲，开始入田割麦。这时候，哥舒翰亲率精锐骑兵，从城中突然杀出。吐蕃军猝不及防，匆忙上马迎战，结果死伤过半，余者夺路而逃。当逃至东南谷时，王难得、杨景晖等伏兵四起，一举将吐蕃残军全歼。此战大获全胜，吐蕃5000骑兵，竟无一人逃脱。从此，吐蕃再也不敢来抢麦。
哥舒翰有家奴名叫左车，年龄只有十五六岁，却是膂力过人。每次出战，他都紧跟在哥舒翰身边。哥舒翰擅于使枪，每当追上敌人时，先用枪搭在敌人的肩膀上，然后大叫一声。当敌人惊然回头，便趁机直刺咽喉，顺势挑起敌尸五尺多高，再摔在地上。左车立即下马，斩敌首级。主仆二人一直如此配合，甚为默契。敌军见此，无不心惊胆寒。事见《旧唐书·卷一百零四·哥舒翰传》。宋朝大学者苏轼对此有诗吟道：
“路旁拾得半段枪，何必开炉铸矛戟。用之如何在我耳，入手当令君丧魂。”
哥舒翰曾率兵追击敌军，但由于战马受惊，陷于河中。这时3名吐蕃将领前来刺他，他大喝一声，三将吓得都不敢动。不久救兵赶到，将三将全部斩杀。哥舒翰威名由此可见一斑。有一首假托“西鄙人”所作的《哥舒歌》在陇右一带广为流传：“北斗七星高，哥舒夜带刀。至今窥牧马，不敢过临洮。”充分地反映了一方的黎民百姓对哥舒翰的信赖和赞颂。这首五言绝句后被选入蘅塘隐士选编的《唐诗三百首》中。
玄宗在位期间，极喜边功。天宝六年（747年）七月，诏河西、陇右节度使（治鄯州，今青海乐都）王忠嗣去攻打战略要地石堡城（又名铁刃城，在今青海湟源西南）。但王忠嗣一向以持重安边为己任，认为：“石堡险固，吐蕃举国而守之。若顿兵坚城之下，必死者数万，然后事可图也。臣恐所得不如所失，请休兵秣马，观衅而取之，计之上者。”（《旧唐书·卷一百零三·王忠嗣传》）王忠嗣的态度引起了玄宗的不满。
同年十月，好大喜功的玄宗改派将军董延光攻打石堡城，让王忠嗣配合。王忠嗣不得已出军，但不积极相助。董延光因到期未能攻克石堡城，担心皇帝责罚，便将责任全部推到了王忠嗣身上。宰相李林甫一直忌惮王忠嗣功名日盛，担心王忠嗣会入朝拜相，早就开始“日求其过”，这时候便趁机落井下石，诬陷王忠嗣“欲奉太子”。玄宗最恨朝臣与太子结党（他自己没有想过，太子是他的亲生儿子，皇位早晚是太子的。关于皇权下父子的微妙关系，后面还有专门的篇章论述），闻奏大怒，立即将王忠嗣召回朝中，下狱审问。
玄宗召王忠嗣入朝后，因久闻哥舒翰大名，又召哥舒翰入朝。哥舒翰入朝前，并不知道玄宗召见他的真正目的，还以为是因为上司王忠嗣下狱一事。有人劝他随身多带一些金帛，以相机营救王忠嗣。哥舒翰坦然说：“若直道尚存，王公必不冤死。如其将丧，多赂何为！”这话说得大义凛然，极为慷慨，周围人深为他的气度折服。于是，哥舒翰一个人只背了一个包裹，前去长安。
进京途中，哥舒翰的心情一定不会很好。老上司下狱待审，而他自己也是前途未卜。
天宝六年（747年）十一月，唐玄宗在华清宫召见哥舒翰。二人谈得非常投机，玄宗决定用哥舒翰取代王忠嗣。于是任哥舒翰为鸿胪卿（专管少数民族事务的官职），兼西平（治西都，今青海乐都）太守，摄御史中丞，代忠嗣为陇右节度支度营田副大使，知陇右节度事。
不久，审讯王忠嗣的官员为迎合上意，判王忠嗣死刑。哥舒翰听到消息后非常吃惊，请求用自己的官爵来赎王忠嗣的罪。玄宗根本不听，站起来打算走入内宫。哥舒翰在后面叩头相随，“言词慷慨，声泪俱下”地为王忠嗣申冤。玄宗看到哥舒翰赤诚之心出自肺腑，颇为感动，于是免除了王忠嗣的死罪，将王忠嗣贬为汉阳（今湖北汉阳）太守。一年后，王忠嗣在任上忧郁而终。经过这件事，朝廷上下都对哥舒翰称赞不已，夸赞他是个忠义之人。哥舒翰不但救了王忠嗣的性命，还赢得了极好的口碑，他也从此成了权势极大的封疆大吏。
天宝七年（748年），哥舒翰采用“步步为营”的军镇策略，在青海湖建神威城。因为城就修在吐蕃军前，使吐蕃军倍感压力，因此倾全力进攻。不久，神威城被吐蕃人攻破并毁之一旦。哥舒翰重新夺取神威城后，又在青海湖的龙驹岛上修筑应龙城，与神威城遥相呼应。随后，哥舒翰一改唐军的消极防御为主动进攻，一举攻克战略要地石堡城。然后以石堡城为前沿阵地，继续将战场推向吐蕃腹地，终于收复了失陷多年的黄河九曲之地。而吐蕃在与哥舒翰的交战中，开始时尚能发动反击，到后来只能是疲于招架，毫无还手之力，最后只能是“至今窥牧马，不敢过临洮”了。吐蕃当时是大唐最难对付的邻国。最终哥舒翰使唐朝对吐蕃的战争中取得了全面胜利。
哥舒翰治军严厉，“三军无不震慑”。在攻打石堡城时，负责攻城的先锋官副将高秀岩、张守瑜因没完成任务，险些被哥舒翰斩首，后来二人在宽限日期内攻占了石堡城，方保住性命。哥舒翰之所以能取得巨大的成就，与其严格治军是分不开的。
哥舒翰的驰骋英姿及辉煌战绩，大诗人李白、杜甫、高适、元稹都有吟诵。李白有《述德兼陈情上哥舒大夫》：
〖天为国家孕英才，森森矛戟拥灵台。
浩荡深谋喷江海，纵横逸气走风雷。
丈夫立身有如此，一呼三军皆披靡。
卫青谩作大将军，白起真成一竖子。〗
天宝十二年（753年），玄宗封哥舒翰为凉国公，食实封二百户，并正式任命为河西节度使。不久又晋封为西平郡王。此时正值杨国忠和安禄山争宠，杨国忠得知哥舒翰与安禄山有矛盾后，就想方设法扩大哥舒翰的职权，以与安禄山抗衡。天宝十三年（754年），由杨国忠大力举荐，玄宗拜哥舒翰为太子太保兼御史大夫。杨国忠与劲敌哥舒翰的联盟，确实让安禄山感到了莫大的压力，直接促使他加快了造反的步伐。
天宝十四年（755年），吐蕃王病死。吐蕃派出使节，要求与唐朝建立友好关系。唐朝也派出使节去吐蕃，吊唁故王，册封新王。此时，在中国西部边境，吐蕃的威胁似乎都已经被遏制。哥舒翰对此功不可没。然而，随着安史之乱的爆发，唐朝大量军队内调，又即将揭开中国吐蕃关系史灾难性的新篇章。
这里特别要提到的是，后来对唐朝政治和社会有重大影响的神策军也是由哥舒翰所创。天宝十三年（754年），哥舒翰奏请于所开九曲之地置洮阳、浇河（皆今甘肃临潭西）二郡及神策军，以临洮太守成如璆兼洮阳太守，充神策军使。在这个时候，神策军还只是陇�