何地将李可灼召到内阁，再四叮问，李可灼力保仙丹有神效，方从哲这才拉上韩一同陪李可灼进宫。
进得宫来，见皇帝居然隐坐在龙案前，神气确比前天好多了。方从哲总算略微踏实了一点，心里又有点相信仙药确有奇能了。今天进来的这粒红丸，比前次的略大一点，色泽也更加光艳。朱常洛接过来后，仔细端祥了好一阵，脸上露出了一种难言的喜悦。宫女捧上淡人参汤，朱常洛很快地就着参汤把药服下了。李可灼看皇帝服罢药，跪请他上床休息，朱常洛却不在乎地摆了摆手说：“用不着，朕今天精神很好，李爱卿献药有功，来日定当封赏，”说罢，起身在地上踱了几步方步，又笑着对方从哲说：“方先生，你看朕明天是否可以临朝了？”方从哲娓婉地劝道：“万岁且再将养几日，待龙体大康后再临朝不迟。”朱常洛点头应允。为了不再使皇上过分劳累，司礼监随堂太监及时地截断了他们的谈话，把三位外臣直送到隆宗门才挥手言别。
九月初一，是新君登基一个月的喜庆日子。内廷诸司见皇帝病势恢复得很快，决定连夜撤掉祭奠大行皇帝的孝幔。挂灯悬彩，祝贺新君亲政。所以紫禁城里八月三十日是一夜未眠，二十四衙门连夜布置装饰宫院的活动。御用监和司设监更是忙碌，把大量红绸、宫灯送到三宫六院。各院太监们来回奔走，挂灯的挂灯，送锦衣的送锦衣，生怕明天寅时二十四衙门总管太监检查时，挑出大毛病。忙碌到后半夜，乾清宫前突然出了乱子，只见四名年青力壮的太监飞跑着往各宫传旨，着立刻停上张灯结彩，紧接着司礼监掌印太监传谕速召太医院院使率诸太医进宫，不一会儿又传皇帝口谕，着乾清宫李选侍率皇太子及各宫妃嫔到乾清宫听旨，与此同时，宣召内阁辅臣、六部九卿掌院官吏进宫……这一连串的召人，说明皇帝已经病危了。等到方从哲率领着各部尚书来到乾清宫前时，太医们已经垂头丧气地从殿内走出来，乾清官里六宫女眷‘们哭作一团一皇帝在九月初一丑时二刻殡天了。
本来已经复康了的皇帝，服了一粒并非御医进呈的红丸，在夜里猝然死去，这可是一件非同小可的事情。方从哲此刻更为紧张，他已预料到明天早晨就会有无数指劾他的奏本飞进来，弄不好很可能被扣上一顶“弑君”的帽子。所以虽然他表面上还保持着镇静，但心中却在暗暗地思索着为自己解脱的对策。按明朝的旧例，皇帝驾崩，他的遗诏需由内阁首辅代拟，方从哲想来想去，觉得只有利用拟遗诏的机会，申明服用红丸是皇帝自己的意见，把责任一股脑推到大行皇帝身上才算上策。主意已定，他的神情也安定了下来，以宰相的风度调理后事，居然使一切有条不紊，当夜就安排好了举哀的全部程序。
果不出方从哲所料，皇帝的暴卒引起了整个朝廷的注意。要追查皇帝死因的奏折两天之内就达数百件。其中有的奏本已经公开指出，给皇帝服泻药的内侍崔文升，最初曾在郑贵妃属下任职，后来才由郑贵妃转荐给朱常洛。崔文升竟敢用泻药摧残先皇，其背后必有人指使。这使方从哲感到吃惊，因为他明白自己与郑贵妃也有着极其密切的联系。如果有人说红丸是由自己引进的，再把它和崔文升联在一起，很自然地会形成一个育计划的弑君阴谋。朝议一起来就很难平息，自己将成为众矢之的。虽然对这些他已有预料，但绝没有想到，事态会发展得这么快。好在他在皇帝殡天那天起就已想好了对策，他满有把握地认为，群臣现在纷纷上本，是由于不了解真相。如今只要把皇帝的遗诏发下去，群情自可平息。于是方从哲迫不及待地征得了阁臣的同意，颁布了由他亲笔起草的遗诏。遗诏中以大行皇帝的口吻百般夸奖李可灼，并诏赐银币。方从哲以为这对堵住各言官的嘴可能会起极大作用。但他绝不会想到自己走了一招最愚蠢的棋。遗诏一下，群情鼎沸，朝臣们都知道遗诏出自首辅之手，无形更把方从哲与进红丸紧密地联在一起了。大家把遗诏当成了方从哲的“此地无银三百两”，许多言官直言不讳地把方从哲也列入弑君的行列，请求惩办崔文升，李可灼，并严查幕后主使的声浪愈演愈烈，到这个地步，方从哲也感到有点招架不住了。
在天启初年的内阁中，辅臣韩算是威望最高的了。“红丸案”发生以后，尽管群臣纷纷上疏追问，韩却始终一言不发。这令方从哲十分恼火。十月四日，在内阁里议处政事，方从哲问韩：“李可灼进红丸从始至终你都清楚，为什么不出来说上两句公道话？”谁知韩只是微微一笑，根本没有回答。方从哲真不知这位辅臣葫芦里卖的什么药。其实韩一直在注视着群臣的动态，他对方从哲的无过受责也寄予很大同情，但是他看问题要比方从哲远得多。依他的主意，对群臣要求查清红丸案、追惩幕后人的奏折，本就应采取听之任之不加可否的态度，这样很可能喊一阵就自然的息声敛气了。方从哲过早地跳出来，又是颁遗诏，又是命人申辩，实际上是自己给自己套锁链。如今方从哲成了众矢之的，而自己也是陪同进药的阁臣之一，群臣攻击方从哲，未必对自己就没有猜疑，如果在这个节骨眼—上站出来为方从哲辩护，其结局将会和他一样陷入被动局面，那么要澄清此案就比登天还难了。韩的这番苦心，方从哲怎么会知道呢？
十月中旬，追查“红丸案”的呼声达到了最高潮，礼部尚书孙慎行和左都御史邹元标上了两道令人瞩目的奏疏，孙慎行指出：“从哲纵无弑君之心，却有弑君之罪。欲辞弑之名，难免弑之实。”邹元标则厉声切责：“首辅方从哲不伸讨贼之义，反行赏奸之典，即谓其无心，何以自解于世。”这孙慎行和邹元标都是朝巾最孚众望的大臣，素以忠正耿介著称。尤其是邹元标，当年曾因反对权倾一时的首辅张居正受过很重的杖刑，被时人誉为“五直臣”之一，声震朝野。他们的奏折给追查“红丸案”元凶定丁基调，方从哲纵有一万张嘴也难以辩驳了。捧着这两道奏本，方从哲双手不断颤抖，他回顾这几天为平息众怒所做的努力，感到自己并没有走错棋，比如在会见群臣时，他曾严正地指出：“崔文升、李可灼进药，均系先皇所请，如说内中有阴谋，首先要使先帝蒙受一个不得寿终的名声，凡属臣了，于心何忍？”这本是一个理直气壮的回击，足以使那些气势汹汹的言官望而却步。谁知这个回击非但没有奏效，反而如同火上浇油，使追查的声势形成了一股狂流。先前弹劾他的还只是些言官，现在连不少大臣也挺身而出了，先前的奏本还只是“犹抱琵琶半遮面”，以隐指为主，现在干脆指名点姓地骂起来了。更有甚者，有的奏本还翻起了老账，把方从哲依附郑贵妃的丑事都抖露出来了，最后终于导致了孙慎行、邹元标的奏本……秋风起了，宫院中落叶满径，寒气从门缝、窗缝中钻进来，使人遍体生凉。方从哲此刻连心里都是凉的，他感到再也无力抵挡这些严厉的切责了，想不到居官一世处处仔细，苦心钻营，竟落了个“弑君”的罪名。事到如今要想保全身家性命，只有一条路，那就是上疏请求归隐。方从哲思来想去，终于选定了这个退身之计。他写了一道很长的奏本，一面仔细为自己辩解，一面十分诚恳地提出了退隐的要求。
方从哲奏本递上去不到十天，天启皇帝的批准谕旨就下来了。十一月初，这位执政八年之久的老臣，在萧瑟的秋风中，凄然地离开了京城。卢沟桥的长亭前，芦荻萧萧，落日斜映，断鸿声声，一派肃杀景象。方从哲举起酒杯，对前来送行的几位幕僚发泄了一番感叹。一阵寒风卷来，他那花白的胡须在风中飘洒，越显凄然，以至送行的幕僚都落下了伤心的眼泪。方从哲走了，在荒草侵径的小路上，在乱云与荒草接壤的天尽头，在落叶飘零的秋风中，孤独地走着一个被从统治集团中倾轧出来的失败者，但是悲剧并没有到此结束……就在方从哲离京后不久，又一批严查红丸案内幕的奏折送到天启皇帝的案头。这位十六岁的少年皇帝一生也算是充满坎坷了，还在幼年时节，自己的生母就因被人殴打而病死，而父亲一直得不到万历皇祖的信任，几次差点被废掉皇太子的称号。好容易登上了皇帝的宝座，却又大病缠身，如今又突然不明不白地死去，这使他心中蕴蓄着一股报仇的情感。方从哲恰好成了他发泄仇恨的对象。所以当方从哲乞归的奏本上来后，他一点也不留恋地准了本，而现在群臣并没有因为方从哲的被贬而停止对他的攻讦，就更使天启帝觉得方从哲逃不脱弑君的罪名了。但碍于从哲乃是三世老臣，一时不好给予过重的处置，所以天启将这些奏书都留中不发，以观动静。这天上午，天启皇帝正在群臣的奏折中寻找指控方从哲的本子，却忽视发现一个非常熟悉的字体，仔细看来，却是方从哲从致仕的老家发来的。奏疏写得很恳切，疏中说：“离京后无时不注目朝廷，知道群臣还在先皇考殡天事上纠缠不休，自己年老愚昧，未能阻止庸官进药，罪不容诛。为表示谢罪，愿乞削去官阶，以老髦之身远流边疆，以平朝臣之怨。”看罢奏折天启又有点同情起这位老臣来了，就把原疏发内阁度议。他没有想到，这正是远在江南的方从哲希望他做的。
在处理红丸案的过程中，方从哲是走一步错一步，只有这最后一道奏疏算是走对了。他上这道奏疏的目的一是以恳切的言词，严厉的自责来平息公愤，二是希望唤起一些朝臣的同情，能站出来替他说上几句话。结果两个目的都达到了。群臣在议论方从哲的奏折时，已有人为他鸣不平。不久，刑部尚书黄克缵、给事中汪庆百、御史王志道等纷纷上书，要求立即刹住追查大行皇帝暴卒之谜的舆论。他们的主要理