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正德十六年（1521）五月，按照内阁大学士杨廷和、礼部尚书毛澄的意见，朱厚璁“宜称孝宗为皇考，改称兴献王为皇叔父兴献大王，兴献王妃为皇叔母兴献王妃”；对兴献王和兴献王妃，朱厚璁一律称“侄皇帝”；益王第二子朱厚炫，继兴献王后，袭封为兴王。这样的安排，就等于将兴献王朱佑杬惟一的儿子朱厚璁过继给孝宗为子而正式成为武宗的弟弟，以继承皇位，再将益王的儿子朱厚炫过继给兴献王朱佑杬，继承王位。对于这样拔萝卜似地拔来拔去的安排，朱厚璁回答说：“事体重大，再讨论说来听。”显然，朱厚璁无法接受自己称自己的亲生父亲和母亲为叔父、叔母，而称呼根本没有过继手续的伯父为父亲。但是，礼部尚书毛澄等人的复议依旧坚持前议，并且高唱“为人后者为之子，自天子至于庶人一也”的高调。朱厚璁的批复依旧是要礼臣们再去讨论。也许，他需要等待，等待一些人站出来为皇帝讲话。直到七月，事情仍悬而未决。新科进士张璁上疏，针对“为人后者为人子”的说法，指出如果兴献王健在并且即位的话，难道兴献王也要做孝宗的儿子么？认为朱厚璁所继承的大统，实际上是太祖之统，是来自祖父宪宗的。而且，张璁说：“现在要迎养圣母来京，称皇叔母的话，就要讲君臣之义了，难道圣母要做皇帝的臣子？且长子不得为人后！”这一番议论，在朱厚璁听来，自是高兴，说：“此论一出，我们父子就可以保全了。”但是，在大臣们看来，张璁的议论无疑是奸邪之论，意在讨好皇帝。因此，纷纷上疏要求惩办张璁及其同党桂萼。但是，朱厚璁好不容易找到支持他的人，哪里会惩办呢！于是，他不久后即命张璁、桂萼两人进京与京城的大臣们来议礼。大臣们自然是极力阻挠二人入京，一方面与皇帝妥协，一方面攻击张璁和桂萼两人心术不正。这样，围绕着议礼这一事件，朝臣中已分成两派：一派是以张璁为首的主张尊奉兴献王为皇考的；一派是以杨廷和为首的主张尊奉孝宗为皇考的。
从两派的力量对比来看，自然在初期杨廷和占据着极大的优势。内阁大学士们、各部的尚书以及科道的言官们，几乎都是与杨廷和同一主张的。世宗这时刚刚即位，羽翼尚未丰满，还不敢过分地专制。大臣们也动辄以辞职相要挟。就在正德十六年（1521）的十月，礼部尚书毛澄、大学士蒋冕就先后要求辞职，朱厚璁因为还缺乏多数朝臣的支持，还只能温旨挽留。但是，正德十六年九月的一次事件，也许初现了朱厚璁专制的苗头。该月，礼部主张用王妃的礼节来迎接到京的兴献王妃。但是，朱厚璁明确地表示不同意，下诏用“母后仪驾”，由大明门入。整体看来，这一时期朱厚璁与杨廷和等大臣之间的关系，是一种博弈。双方相互妥协、要求，试探对方的底线。有时，朱厚璁几乎就像是在哀求了。正德十六年（1521）的十一月，朱厚璁对杨廷和等人说：“你们所说的意思我都明白，但是，我的哀哀之情不能自已，罔极之思亦无方。可承朕命以表衷肠，慎无再拒，勉顺施行。”意思说，请你们就接受我的命令不要再拒绝了吧，勉勉强强实施就可以了。在当时，朱厚璁的要求比较简单，就是不能称自己的父亲为“叔父”。嘉靖元年（1522）三月，世宗朱厚璁勉强接受称兴献王为兴献帝显陵“兴献帝”、称兴献王妃为“兴国太后”的做法。议礼诸臣如张璁、霍韬、熊浃等人被以各种理由放到外地去做官，只剩下皇帝一个人与整个文官政府抗衡。
但是，朱厚璁在长达一年的与诸臣接触中，也许早就明白皇帝之尊贵及专制的力量。所以，嘉靖元年（1522）十二月十一日，皇帝传谕：“兴献帝、后皆加称皇字。”也就是要称兴献帝为“兴献皇帝”，称兴献太后为“兴国皇太后”。但是，毛澄等人坚持“兴献帝不宜加皇号”，抗疏力争。朱厚璁派太监去见毛澄，向毛澄长跪叩头。毛澄吓了一跳。太监说：“这是圣上的意思。圣上说：'人谁没有父母，为什么使我不能尽表尊崇父母之情？一定要请你改变主张！'”毛澄愤然说：“老臣虽糊涂，但不能让礼法在我手上破坏，只有一去不参加议礼罢了！”于是坚持辞去礼部尚书一职。事情到嘉靖三年（1524）正月，又有南京刑部主事桂萼上疏请求改称孝宗为皇伯考，称兴献帝为皇考。这一主张等于是否定了朱厚璁继嗣孝宗的说法，比当初只要求尊崇亲生父亲的主张又前进了一步。从而，在朝廷中再掀轩然大波。事情到嘉靖三年（1524）的三月，皇帝与大臣之间达成了和局：尊称世宗的亲生父亲为“本生皇考恭穆献皇帝”。这回皇帝似乎也满意了，也命张璁等人不要再来北京议礼了。但是，对于张璁和桂萼二人来说，深知当初这样的议论就犯了众怒，如果不弄垮反对派，势必在朝廷无法立足。于是，张璁等人又向皇帝上了一道奏疏。大意是说：“称自己的父亲为'本生皇考'，其实还是把自己当作是伯父孝宗皇帝的儿子，与称自己的父亲为'皇叔父'其实没有多大区别；那些大臣们表面上是尊重了您的意见，其实暗地里还是割裂了您作为儿子对父亲的孝情。”皇帝看了这道奏疏，也不再和大臣们商量了，就下诏：“萼、璁来京。”这个时候，当初反对皇帝最激烈的几个大臣如毛澄、杨廷和、蒋冕，或者死了，或者致仕回家了。
张璁、桂萼入京，掀起了大礼议的又一个高潮。只不过这一次，是议礼派在皇帝的支持下人数越来越多，完全占据了上风。据说张璁、桂萼一入京，朱厚璁就授他们为翰林学士。翰林中的其他官员竟然纷纷请求辞职，以表示不愿与张璁、桂萼二人同事的决心。嘉靖三年（1524）七月，皇帝命去除“本生皇考恭穆献皇帝”中的“本生”二字，遂引发了反对皇帝过度尊崇亲生父亲的哭门事件。杨廷和的儿子杨慎对众臣说：“国家养士一百五十年，仗节死义，正在今日。”于是，群臣跪伏于左顺门，大呼太祖高皇帝、孝宗皇帝。朱厚璁命太监传谕说：“尔等姑退！”但是，群臣到中午时分仍然伏地不起。于是，皇帝命锦衣卫将翰林学士丰熙等8人逮入诏狱。杨慎等人于是撼门大哭，一时“声震阙庭”。朱厚璁大怒，将五品以下官员马理等134人逮入诏狱拷讯，四品以上官员姑令待罪。但是，朱厚璁余怒未息，命将杨慎、张原等纠集者实行廷杖。张原当时即被杖死，杨慎等或削职为民，或充戍边疆。这件事，当时也称为“大礼狱”。明代士大夫的风节，在这一事件中表现得非常强烈。但是，这一事件同时也使“衣冠丧气”，而张璁等人气势极为嚣张，议礼一事亦沿着议礼诸臣的主张越滑越远。嘉靖三年（1524）九月，定大礼，称孝宗为“皇伯考”，昭圣太后张氏为“皇伯母”；称恭穆献皇帝为“皇考”，章圣太后为“圣母”。
至此，世宗解决了“谁是我的父亲”的问题，明确地表明孝宗朱祐樘只是自己的伯父。但是，正如孟森讽刺的那样，既然当初反对称亲生父亲为皇叔父的理由是“如果称皇叔，就要讲君臣之义”，那么称孝宗为皇伯考不是也要讲君臣之义吗，难道要把孝宗当作世宗的臣子吗？这里面无疑存在着一个自相矛盾之处。所以，清代人在修《明史》的时候，也总是议论纷纷。为此，学者毛奇龄曾专门写了一篇《辨定嘉靖大礼议》的文章，从经学的角度专门探讨明代人疏于知礼。但是，今天看来，大礼议一事，并无是非曲直，倒是真实地反映了明代皇权的专制力量之强大。后来，议礼一事还不仅停留于此。世宗非但对其生父称帝称考，而且称皇称宗，乃至超越武宗而配享于明堂。这样的做法，连张璁等人都觉得有些不对。但是，谁又能节制皇帝的随心所欲呢？晚明学者黄景璁说得好：“有导其源，思节其流，难矣！”其实，后来世宗的随心所欲，又何止在大礼议一事上，在迷信道教上，他更是走得越来越远。
世宗迷信道教，在明代皇帝中是最典型的。他为自己取了几个很长的道号，大概凡是道士们喜欢使用的字词，在嘉靖的道号中都容纳进去了，真是可笑至极。例如，他自号“灵霄上清统雷元阳妙一飞元真君”、“九天弘教普济生灵掌阴阳功过大道思仁紫极仙翁一阳真人元虚圆应开化伏魔忠孝帝君”，又号“太上大罗天仙紫极长生圣智昭灵统元证应玉虚总掌五雷大真人元都境万寿帝君”，把自己当作道教的神仙。
从16岁始，世宗就开始喜欢上道教的斋醮活动，即建坛向神祈福的活动。从嘉靖二年（1523）起，世宗的斋醮活动就开始受到群臣的关注与劝谏。第一个诱引世宗进行此类活动的人，可能是太监崔文。在四月份给事中张嵩的上疏中说：“太监崔文等于钦安殿修设醮供，请圣驾拜奏青词，是以左道惑陛下，请火其书，斥其人。”闰四月，杨廷和也劝皇帝不要迷信道教：“斋醮祈祷必须预绝，其端不可轻信”，指出斋醮活动是道教之人假借来骗衣食的，虚诞诬罔。但是，世宗浑然不以为意。群臣在劝谏斋醮活动的同时，还不断地提及要皇帝“宫寝限制、进御有时”、“亲幸有节”，要节制女色。一个刚刚即位才一年多的17岁皇帝，竟然就开始迷上道教与女色，可想其精神是多么的空虚。所以，世宗可能是明代皇帝中堕落得最快的一个。在世宗在位�