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次年三月，齐军进驻邓城（今湖北襄樊市北）。北魏孝文帝率十余万魏军突然杀到。萧衍和崔慧景领兵与北魏军作战，在雍州西北的邓城被北魏的几万铁骑兵包围。萧衍知道城中粮草和枪械缺乏，就对崔慧景说：“我们远道征战，本来就很疲惫，需要休整，现在又遇到强敌围困。如果军中知道粮草缺乏的实情，肯定会发生兵变。为防万一，我们还是趁敌人立足未稳，鼓舞士气杀出重围为上策。”
崔慧景虽然心中忧虑胆怯，但表面上却假装镇静：“北方军队都喜欢游动作战，他们不会夜里攻城的，不久自然回退兵的。况且，我军新败，士卒缺乏斗志，此时主动出击，无异于以卵击石。”否定了萧衍的意见。
魏军集结完毕后，便向齐军展开冲击。崔慧景见魏军势众，惊惧失色，便想引军退走。萧衍扣马极谏，崔慧景坚持不从，命士卒打开邓城南门，狼狈向襄阳方向逃走。其他各部见统帅溜了，也纷纷逃散。在经过离邓城不远的闹沟时，败兵争先抢渡，魏军乘势掩杀，齐军死亡无数，闹沟几乎为之断流。
萧衍见各路齐军全部逃走，只得整齐队伍，且战且走，也向襄阳方向退去。由于平日约束得法，尽管值此败军之际，部队伤亡甚大，萧衍却仍然全师而归。这次战役后，齐明帝以萧衍为辅国将军，代理雍州刺史。这是永泰三年（498年）七月的事。过了几天，齐明帝便死掉了。
萧衍到任后，延揽人才，积极经营，实力迅速膨胀，从此就有了一块固定的根据地，为他几年后东下灭齐、建立梁朝奠定了基础。
反对东昏侯
齐明帝萧鸾在位只有五年就病死了，他的儿子萧宝卷即位，这就是无能的东昏侯。萧宝卷即位后，以扬州刺史始安王萧遥光、尚书令徐孝嗣、右仆射江祏、右将军萧坦之、侍中江祀、卫尉刘暄为辅政大臣，时称“六贵”。萧宝卷又宠任左右嬖幸茹法珍、梅虫二、丰勇之等八人，号曰“八要”。他治国无术，却很残忍，做皇帝后杀掉了很多大臣，对于一些功臣也不知道爱护，妄加杀戮。他猜疑雍州（治今湖北襄樊）刺史萧衍对朝廷图谋不轨，遂派人前往行刺。不料，行刺者未照旨行事，反把此事告诉了萧衍。萧衍逐渐和他对立起来。
500年11月，萧衍召集部将说，主上（指萧宝卷）昏瞆暴虐，罪恶超过商纣王，我决定和大家一起废除他，另立新帝，以兴旺国家。随即建立大本营，集结部众，拥兵万余人，战马千余匹，船舰3000多艘，积极准备推翻齐帝。萧宝卷得知萧衍举兵起事的消息，即派辅国将军、巴西、梓潼二郡太守刘山阳率军3000人在上任途经江陵（今属湖北）时，会合西郎中长史萧颖胄袭击雍州，消灭萧衍。
萧衍得到这个消息，对诸将说：“襄阳地处边陲，连年征战，人杰地灵。荆州人素来畏惧襄阳人。他们如果不随我起兵，我便率军前去征战，打败他们简直就像捡拾地芥那样容易，估计这种可能性不大。荆、雍二州唇齿相依，他们响应我的可能性极大。到那时，我和荆、襄二州之兵，顺江东下，势如破竹，即使韩信、白起复生，也不能阻挡我，何况昏君当朝，将士离心！”他决定以计谋分化敌军阵营，逼反萧颖胄。
首先，他派参军王天虎到江陵（今属湖北），向荆州各处散发传单，声言：“刘山阳此次西上，要一并剿灭荆、雍二州。”各处得到传单后，皆惶恐不安，人心大乱。
不久，刘山阳来到巴陵（今湖南岳阳）。萧衍又命王天虎前往荆州，随身携带他写给萧颖胄及其弟萧颖达的两封书信。王天虎走后，萧衍对自己的舅舅张弘策说：“《孙子兵法》上说：‘用兵之道，攻心为上，攻城次之，心战为上，兵战次之。’我如今就是照此办事。前些日子，我派王天虎到荆州，很多人都接到了我的书信，信中所言甚详。现在我写给萧颖胄兄弟的两封信，信中却没有什么具体内容。信中只是说：‘以王天虎口信为准。’其实我什么也没对王天虎说，王天虎到荆州后当然什么也就说不出什么来。而王天虎又和萧颖胄的关系甚好。这样，荆州的人们必然怀疑萧颖胄和王天虎隐瞒了什么，因而人人生疑。刘山阳得知这个消息，也必然对萧颖胄有所怀疑。萧颖胄进退两难，必然中我的计谋。此计若成，便是以两封空函平定一个州啊！”张弘策连连点头称是，对萧衍的智谋深为佩服。
果然不出萧衍所料，刘山阳进到江安（今湖北公安）后，听到了萧衍与萧颖胄合谋的传言后，心生疑窦，就不再前进了。萧颖胄闻讯大惧，不知如何是好，连忙召集众僚佐商议对策。
西中郎城局参军席阐文说：“萧雍州（指萧衍）蓄养士马，非只一日。江陵人素来畏惧襄阳人，又众寡不低，与其相抗，必败无疑。即使侥幸取胜，将来也势必不为朝廷所容。不如杀掉刘山阳，与雍州共同起事，拥立新天子以号令诸侯。这样，则可建一代霸业，立不世之功。刘山阳在江岸逗留不进，是因为对我们有所怀疑。如果斩杀王天虎，函送其手，刘山阳便不会怀疑我们。等到他来到江陵，再设计杀掉他，事情没有不成功的。”
咨议参军柳忱也劝萧颖胄说：“主上昏庸残暴，京城百官人人自危。我们有幸远在外藩，所以才能苟延今日。如今朝廷命令我们讨伐雍州，是想借机削弱我们。当时萧令君（指萧懿）以精兵数千，破崔慧景十万之众，使朝廷转危为安。功劳如此卓著，后来却为昏君所害。前事不忘，后事之师。这个教训我们应该汲取。况且雍州兵精将广，萧使君（指萧衍）英才盖世，必非刘山阳所能敌。假若雍州兵马打败刘山阳，我们就要受到刘山阳的牵连而被朝廷怪罪，到那时进退失据，事情可就难办了。何去何从，望将军三思！”
萧颖达也劝萧颖胄接受席阐文的意见。在大家的反复劝说下，萧颖胄打定主意，决心跟随萧衍起事。
不久，萧颖胄等用计谋斩刘山阳，领众与萧衍会合。十二月，萧颖胄等向建康（今江苏南京）文武百官发布文告，列数齐帝罪行，并派兵进攻湘州（治今湖南长沙）、夏口（今湖北武汉武昌）等地。至十二月底，上庸（今湖北竹山）太守韦叡，华山（今湖北宜城）太守康绚等亦率众响应萧衍。
501年正月，萧衍率军自雍州出发。当初陈显达、崔慧景举事时，人心骚动，不知所从。有人问计于上雍太守韦睿。他说：“陈显达虽是宿臣旧将，但并非济世之财；崔慧景懦弱而无决断，也难以成就大事。他们的失败是不可避免的，都难以逃脱灭族的命运。如今天下方乱，英雄辈出，然而能够平定天下的，只有我们州将（指萧衍）一人。”于是，他和萧衍深相结纳，并将自己的两个儿子送到萧衍身边。萧衍起兵的消息传来，韦睿马上率领自己所部两千人马兼程赶赴襄阳。
萧衍见韦睿率众前来，非常高兴地对他说：“往日见君之面，今日见君之心。有君辅佐，吾大事必成！”
萧衍起兵时，汮口戍副冯道根正在家中办理母亲丧事。听到萧衍起兵的消息，他对众亲戚说：“金革夺礼，古人不避。扬名后世，光宗耀祖，难道不是最大的孝行吗？机不可失，时不再来。不能囿于礼法，固守三年之丧。我决定前去投奔萧雍州，建功立业！”于是，率领能够作战的所有乡人子弟奔赴襄阳。
华山太守康绚，梁、南秦二州刺史柳倓听到萧衍起兵的消息，也都率众响应。这些人后来都成了萧衍得力的战将。
三月，萧衍等人拥立南康王萧宝融为帝，在江陵即位，是为齐和帝。至九月，先后攻占夏首（今湖北沙市东南）、汉口（今湖北武汉汉口）、江州（今江西九江），进至建康附近。十月，萧衍等军向建康发动进攻。十二月，攻入宫城。
在国难之际，齐内部仍有奸臣进谗言，说事到如此完全是文武大臣的过错，怂恿东昏侯大开杀戒。这使征虏将军王珍国异常愤恨，暗中派心腹给萧衍送去一个明镜，表示心迹。王珍国其他大臣，带兵夜入皇宫，杀死在国难当头还在醉生梦死、歌舞不断的东昏侯。然后将他的头颅送出，献给萧衍。
萧衍在攻占首都建康后，派兵四处征讨，各地的官员纷纷投降归顺。这次萧衍拥戴和帝，消灭了东昏侯，立下了赫赫战功，他也因此升任大司马，掌管中外军国大事，还享有带剑上殿的特权，也不用向皇帝行叩拜大礼。
萧衍虽然大权在握，也想废和帝自己做皇帝，但他并没有急于求成，而是静待时机。原来的好友沈约知道他的心事，于是委婉地向他提起此事，第一次时萧衍装糊涂，推辞过去了。第二次提起时，萧衍犹豫片刻，说了句“让我想想再说吧”。后来就答应了。
沈约又告知了范云，两人都同意拥立萧衍做皇帝，萧衍知道后，很高兴。在他们谋划的过程中，萧衍竟然贪恋起原来宫中的两个美女来，把头等大事忘到了脑后。范云知道后很着急，又找到萧衍，说明利害，这才使萧衍下决心灭掉齐，免得夜长梦多。
范云和沈约写信给和帝的中领军夏侯祥，要他逼迫和帝禅让帝位给萧衍。同时，萧衍的弟弟、荆州刺史也让人传播民谣“行中水，为天子”，利用人们的迷信观念为萧衍称帝大造舆论。等和帝的禅让诏书送到后，萧衍又假装谦让。于是，范云带领众臣117人，再次上书称臣，请求萧衍早日登极称帝。太史令也陈述天文符谶，证明他称帝合乎天意，萧衍这才装着勉强接受众人的请求，在公元502年的农历四月，正式在都城的南郊祭告天地，登坛接受百官跪拜朝贺，改国号为梁，即梁武帝。
然后，萧衍派人给�