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神宗一经即位，中旨随即颁到内阁，其中的一件，便是引用穆宗遗诏，授冯保为司礼掌印太监。高拱痛恨极了，对传旨的太监说：
“中旨是谁底旨意？皇上底年龄小得很呢！一切都是你们做的，早迟要把你们赶走。”一番声色俱厉的言论，小内监都传达给冯保。这可使冯保怔住了。他到皇后、皇贵妃那里去撺掇。他指出穆宗逝世那一天，高拱在内阁里嚷着：“十岁的孩子，怎样做皇帝啊！”
“这是什么意思？”冯保把高拱底语句改造以后，又提出质问。皇后、皇贵妃都吟味着“这是什么意思？”她们感到悚惕，连十岁的皇帝，也突然变色。在这方面，冯保正在布置他底阵线。
高拱取的攻势，当然一刻也不懈怠。他认定自己和居正、高仪，是顾命大臣，他要报答穆宗皇帝，也要辅佐神宗皇帝；自己是首辅，更加责无旁贷。冯保底气焰一天大似一天，他是司礼掌印太监，现在又用中旨提督东厂。司礼掌印管的宫内，提督东厂便管到宫外来了。特务工作又落到他手里，冯保不是成为独裁吗？高拱容不得，他决定进攻了。第一道火线由六科给事中程文，十三道御史刘良弼等一齐向前。他们底奏疏和排炮一样地发出了，共同的目标只是一个冯保。第二道火线是礼科都给事中陆树德，吏部都给事中雒遵。树德攻击冯保掌司礼监一事，他底奏疏说：
先帝甫崩，忽传冯保掌司礼监。果先帝意，何不传示数日前，乃在弥留后？果陛下意，则哀痛方深，万几未御，何暇念中官？
这是用的最合逻辑的论法。惟一的答案，当然是既非穆宗，又非神宗，而只是冯保矫诏。矫诏便有矫诏的处分，高拱正准备着。雒遵是高拱底门生，更是一员大将，他看到神宗坐朝的时候，冯保站在御座旁边，于是提出攻击。
保一侍从之仆，乃敢立天子宝座。文武群工拜天子邪？抑拜中官邪？欺陛下幼冲，无礼至此。
两道奏疏又一齐发出了，共同的目标也只是冯保。这时已经是六月十五日己巳，是神宗即位的第六日。奏疏接二连三地发出了，冯保是司礼掌印太监，掌理内外章奏，没有不知道。不关事，战争是战争，用不到秘密。一切的计划，是高拱发动的，给事中和御史们，也受高拱主使，这也用不到秘密。隆庆四年以来，高拱和言官们打成一片，久已是公开的事实，何况冯保提督东厂，侦缉底特权和机构，都在他手里，那还有什么秘密？高拱只准备用“堂堂之阵，正正之旗”，打倒一个横行跋扈的内监。他晓得奏疏上去了，皇上便会发交内阁拟旨，权柄在自己手里，不愁冯保有什么办法。他自己也曾上疏，请把司礼监掌理章奏的大权，交还内阁。他准备负全责，当然他可以要求揽全权。他认定在缜密的布置之下，这一来可把冯保打倒了。
他所顾虑的还是内阁的同僚。四月中高仪入阁的时候，他就称病，再三推阻。居正也曾给他去信：“辱教，知东山情切，高驾夷犹，殊失朝野之望。兹温綍再颁，敦劝愈笃，恐上命不可屡抗，物望不可终孤。”（书牍三《答宗伯高南宇》）后来高仪果然来了，然而他也果然病了。在同受顾命的时候，高仪曾经豫闻，但是现在他确是病倒了，在这一方面，高拱看不到什么援助。还有张居正呢！在皇上即位以后，他奉诏到大峪岭视察葬地，这是准备穆宗皇帝底葬事，当然应由一位得力大臣去的。天又热，路上又辛苦，据说他回来以后又病倒了，这几天正在请病假，没有到内阁。高拱看到两位同僚都病倒了，一切的责任都在自己肩上。不要紧，他准备一个人担负着。
居正这几年以来，逐渐地感到岌岌不安的情况。内阁中的同僚都去了，这是为的什么？六年三月间，礼部尚书潘晟又去了，又是为的什么？潘晟去位以后，曾经来一封信，居正答复道：
辱别谕，一一领悉。白首相知，犹按剑也，况他人乎？然义命之学，窃尝闻之矣。自检平生，不敢有一事负国家，不敢有一念负于天下贤士大夫，至于去就，有命存焉，惟静以俟之而已。猥辱至爱，中心藏之。（书牍四《答宗伯潘水帘》居正有《义命说》，见文集六。）
那时他认为高拱底目标，只是自己，斗争没有把握，刘奋庸、曹大埜又去了，所以只得静以俟命。他底心绪正从烦闷转为恬淡。万想不到穆宗逝世以后，政治方面又跃起新兴的势力，演成内阁和司礼监的决斗。“什么内阁？”居正想到，“只是高拱一人！”他明白冯保和自己没有什么渊源，高拱底策略，冯保不是没有耳目，自己也犯不着去告密。（《明史·高拱传》称拱使人报居正，居正阳诺之而私以语保。《冯保传》称保与居正定谋逐拱。）他采取的方式，只是坐观成败。高拱胜了，居正自然还有他底“义命之学”；冯保胜了，居正明白收拾政局，便非自己不可，而且对于冯保，居正也自信还有对付的本领。穆宗逝世只有二十天，神宗即位只有五、六天，空气已经紧张的了不得，暴风雨就要发作了，等着罢。在这个情况之下，居正只说是受了暑，在内阁请假几天。
六月十六日庚午，天还未明，神宗召集大臣到会极门。高拱去了，满心以为这一次就是驱逐冯保的机会。居正还在假中，没有去。（《明史纪事本末》言“促居正至。”《明史·高拱传》言‘拱伏地不能起，居正掖之出”，似居正是日曾至会极门。以周圣楷《张居正传》考之，则言居正卜视陵寝，“比归而拱已去位矣，”又似居正是日尚在大峪岭未回。周《传》作于崇祯间，应可信。再考居正奏疏二《谢召见疏》则言“祗役山陵回还，中暑致病，具奏请假调理。本月十九日辰刻，忽闻中使传奉圣旨，宣召臣入”，是十六日居正实已还京，尚在假中。）高拱向上一看，少年的皇帝旁边，正立着自己底敌人冯保。这一刹那的注视，高拱知道已经失败了。冯保传皇后、皇贵妃和皇帝底谕旨道：
告尔内阁、五府、六部诸臣：大行皇帝宾天先一日，召内阁三臣御榻前，同我母子三人，亲受遗嘱日，“东宫年少，赖尔辅导。”大学士拱揽权擅政，夺威福自专，通不许皇帝主管，我母子日夕惊惧。便令回籍闲住，不许停留。尔等大臣受国厚恩，如何阿附权臣，蔑视幼主！自今宜洗涤忠报，有蹈往辙，典刑处之。（《明史纪事本末》卷六一原文）
高拱果然失败了。高拱底后盾是外庭，冯保底后盾是深宫；高拱只能主使言官，直攻冯保底罪恶，冯保便能撺掇后妃，怀疑高拱底忠诚。高拱这一次失败，深深地给居正一个教训，以后居正当国，在主持国政以外，对于奉承后宫和联络内监两件事，都化费不少的工夫。
明朝大臣解职回里的时候，有给驿的故事；所谓“给驿”，便是在驿站里支使车马人夫，由国家供给。这本来是特许，但是后来慢慢成为常例了。偏偏这次高拱卸任，限定立刻回籍，不许逗留，驿站的马车谈不到了，他只得自己雇车，有的说是乘牛车出北京，（《明史纪事本末》）有的说是骡车，（《明史·高拱传》）押行的兵役还在后面一路追逐，成为当时的新闻。六月十九日，居正入见以后，再为高拱请恩，幸而成功，高拱才免去道途间无谓的困顿。七月间居正有信给王崇古说：
主少国疑，艰难之会，正宜内积悃诚，调和宫壸，外事延接，收揽物情，乃可以扶危定倾。而元老一切皆易其道，又昵比谗佞，弃绝石交，语之忠告，不惟不纳，反致疑怒，竟至于此，岂非天哉！当其时，人情汹汹，祸且不测，仆犹冒死为之营诉，为之请驿，仅得解脱，然国体士气，所损多矣。嗟乎，自古谗人乱国，可胜痛哉！幸新皇聪颖异常，虽幼冲已具大有为之度，区区愚忠，幸蒙俯鉴。方今宫府一体，上下一心，内外事情，幸已大定，但边事虏情，日夕在念，腹心虽安，四肢安可忽哉？万望留神，以慰宵旰。辱教云云，诚高见渊识，石画鸿谟，非公爱我之深，易得闻此？三复三叹，敬佩良箴。（书牍四《答王鉴川》）
所谓“冒死为之营诉”，必有所指。据王世贞《首辅传》，冯保在皇后面前，曾经提起高拱谋废太子，迎立周王的谣言；又说冯保还买通其他的内监，造成同样的空气，所以皇后震怒，事情不可收拾。这一件故事，《明史纪事本末》和《明史》都不载，但是证以六月十六日传谕“通不许皇帝主管”，和居正“人情汹汹，祸且不测”两句，后面的情形，决不简单。万历六年高拱死后，妻张氏请求恤典，神宗将奏疏发下内阁，派文书官田义口传圣旨：“高拱不忠，欺侮朕躬，今已死了，他妻还来乞恩典，不准他。钦此！”居正再行上奏，神宗始准开复原职，给与祭葬，但是还说：“高拱负先帝委托，藐朕冲年，罪在不宥。”这时神宗已经十六岁，他对于高拱底痛恨，真是深切。假使不是冯保造出废立的谣言，不会给神宗这样一个不可磨灭的印象。
居正对于六月十六日的政变，事前定有所闻。高拱底作风，他是知道的。冯保虽然只是一个生疏的内监，但是内监们那一贯的阴贼险狠的手段，居正也不会不知道。他看定暴风雨要来了，所以他只是托病请假。等到风暴过去，十九日居正上朝的时候，高拱久已离开北京，内阁中的资望，更没有比居正深的，因此他便循序坐升，成为首辅，而且因为高仪随即于二十三日逝世的原故，居正成为惟一的顾命大臣，他在政治上的地位，更加巩固。这一次政变底结果，居正是最大的收获者。对于双方底策划，他不是不知道；对于冯保的诬蔑，他不会不明白；高拱固然没有拥立周王的阴谋，而且从宗支亲疏的关系方面讲，周王也没有入承大统的可能。从政体的立场讲，司礼监一部分的职权，应当交给内阁，“宫府一体”，原是居正底口号。从友�